【原】临床进展 l 2021NRE儿童生长激素缺乏症：垂体功能减退影像学（高级版）**

CK医学Pro 2022-04-05

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CK注：儿童生长激素(GH)缺乏症(GHD)的定义为垂体生成GH的能力受损，导致生长衰竭。这种疾病可能是先天性的或获得性的，孤立发生或在多发性垂体激素缺乏的情况下发生。孤立的GHD的估计患病率为每4000–10，000例活产中有1名患者，可能是由多种原因引起的，其中一些原因尚未确定。在身材矮小的儿童中，确定正确的诊断仍然很关键，因为起始使用重组人GH治疗可以帮助他们达到遗传决定的成人身高。在过去的二十年里，越来越了解在从儿童期到成年期的整个过渡期内继续接受GH治疗的益处。过渡期诊治的改善将有助于减轻成人GHD可能引起的随之而来的身体和心理问题，但不进行激素替代的后果在成人中不如在儿童中严重。

CK注：相关链接：

OMIM #615961:

https://www./entry/615961

PSIS:

https://www./consor/cgi-bin/OC_Exp. php?Lng=EN&Expert=95496

临床综述 l 2021 l 进展(高级版) l NRE

儿童生长激素缺乏症

垂体功能减退的神经影像学表现

编译：陈康

主要来源：NR Endocrinology

https:///10.1038/s41574-021-00539-5

MRI的诊断准确性极大地提高了对垂体形态和功能的认识，从而提高垂体功能减退症的鉴别诊断效率【Clin. Endocrinol. 76, 161–176 (2012)；Clin.Endocrinol. Metab. 30, 705–736 (2016)】。MRI还改善了进展性垂体前叶激素缺乏的神经影像学标志的早期识别、长期结局的预测，并有助于遗传咨询。应对GHD患儿进行颅脑MRI检查，以避免遗漏下丘脑-垂体异常或肿瘤【Eur. J. Hum. Genet. 18,393–397 (2010)】。同样，在新生儿和产后期间，对患有低血糖和提示先天性垂体功能减退症状的新生儿或婴儿的下丘脑-垂体区域进行MRI，对于识别中线缺陷和垂体异常也很有价值【Horm. Res. 60, 43–48 (2003)】。

垂体功能减退的MRI方案

MRI扫描的正确解释需要详细了解垂体的正常特征及其在同一个体中随时间的变化(补充表3)【Pediatr. Radiol.35, 1045–1055 (2005)；J. Pediatr. Endocrinol. Metab.27, 1071–1076 (2014)】。评估包括评估垂体前叶、垂体后叶和垂体柄的信号强度、形状、大小、位置及其与周围组织的联系(图1)。除高分辨率鞍区MRI外，还应采集全脑一次或多次检查序列、液体衰减反转恢复序列和轴面弥散加权成像序列，以排除其他CNS异常；在IGHD患者中，如果T2-DRIVE(图1d)已执行【Eur. J. Endocrinol. 178,613–622 (2018)/ 这篇论文为大多数患有GHD的儿童在没有对比剂增强的情况下使用MRI提供重要证据】；则可安全的去除增强影像。

补充表3 垂体的磁共振成像评价

汇总规范性数据【Eur. J. Endocrinol. 178, 613–622 (2018)】。

单一尺寸(即:高度)的简单测量不应被视为垂体等三维结构尺寸的可靠指标，但垂体高度的测量仍然是获得快速、间接确定腺体尺寸的最广泛使用的方法。青春期前儿童的正常垂体高度值在3-6 mm之间。一般而言，垂体的高度在出生后的头2年内略有降低或保持稳定，而其宽度(横向测量)和深度(前后测量)略有增加；然后，一个较轻度但逐步增加的高度发生，直到青春期，此时垂体大小和形状经历快速和深刻的变化，伴随明显增大。在女孩中，腺体可能对称地膨胀至10-11 mm的高度，看起来接近球形，而在青春期的男孩中，可能达到7-8 mm。

图1:健康9岁男孩的正常MRI检查。

MRI方案包括矢状位和冠状位上2–3mm厚的高分辨率自旋回波T1加权和turbo快速自旋回波T2加权图像。T2-DRIVE序列是在矢状位上采集的，切片厚度为0.6 mm (25个切片)，扫描时间为2min和32s，采用的3D技术具有各向同性体素(voxels ，三维像素，0.6 × 0.6 × 0.6 mm)，允许多平面重新格式化，且无几何失真。

a |高信号垂体后叶(PPL/ posteriorpituitary lobe)、垂体前叶(APL/ anterior pituitary lobe)、垂体柄(PS/ pituitary stalk)、正中隆起(ME/ medianeminence)、视交叉(OC/ optic chiasm)、乳头体(MB/ mamillary body)和灰结节(TC/ tubercinereum)的矢状位T1加权图像(白色箭头)。

b |垂体(PG/pituitary gland)、PS和TC的钆增强矢状位T1加权图像(白色箭头)。

c |颈内动脉(ICA/ internalcarotid arteries)和海绵窦(CS/ cavernous sinuses)的钆增强冠状位T1加权图像(白色箭头)；PG不能明确区分APL和PPL。

d |矢状位T2-DRIVE器图像，其中PS(黑色箭头)以第三脑室漏斗隐窝(IR)的清晰轮廓得到最佳描绘；所示的其他中线结构包括喙椎板(LR/ lamina rostralis:)、前连合(AC/ anterior commissure)、终板(LT/ laminaterminalis)和Liliequist膜(LM/ Liliequistmembrane)。

垂体功能减退的MRI表现

特发性、先天性或遗传性GHD患者可表现为三种不同表型之一【Clin.Endocrinol. 76, 161–176 (2012)；Eur. J. Endocrinol.181, R199–R209 (2019)；Best. Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 30,705–736 (2016)】:

第一，垂体正常或发育不全或空蝶鞍，垂体柄正常或纤细，下丘脑-垂体连接正常，伴或不伴CNS异常；
第二，伴有垂体前叶增生或间歇性增生或蝶鞍增大；
第三，伴有中度至重度垂体发育不全或小蝶鞍，垂体柄纤细或发育不全或缺失，伴有异位垂体后叶(有时为两个)，位于正中隆起至远侧柄的任何位置(见PSIS)。

IGHD更常见与正常垂体解剖或发育不良垂体前叶或空蝶鞍伴正常垂体柄相关，而PSIS最常与MPHD相关。罕见情况下，垂体前叶可增生，垂体后叶位置正常，垂体柄正常【Clin. Endocrinol. 76, 161–176 (2012)；Eur.J. Endocrinol. 181, R199–R209 (2019)；Best. Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 30,705–736 (2016)】，而先天性缺失或发育不全或萎缩的垂体是非常罕见的【J. Clin. Endocrinol. Metab. 102, 290–301 (2017).】(BOX 3)。

BOX 3 垂体功能减退的MRI表现

特发性GHD

正常垂体

无形态学、大小或信号异常的证据。

孤立性垂体发育不全

垂体前叶小(高度< 3 mm)或严重发育不全(高度<-2 SDS)，位于小垂体窝或正常垂体窝内。

空蝶鞍（Empty sella）或鞍内蛛网膜囊肿（intrasellerarachnoidocele）

垂体窝深而小或扩大，主要充满脑脊液。垂体前叶沿其底部呈薄层分布。靠鞍背变平的后叶呈层状外观。垂体柄拉伸，后脱位。

垂体发育不全或萎缩

缺乏可明确识别的垂体。小而扁平的蝶鞍。

异位垂体后叶

垂体前叶发育不全的程度不一，从正中隆起到远端柄的垂体柄和异位后叶缺失或明显变薄或发育不全。有时双异位垂体后叶或部分异位垂体后叶或异位垂体后叶在纤细垂体柄内变平。

中枢神经系统异常

Chiari I型畸形；散发性非复杂异常。

遗传GHD

正常垂体

无形态学、体积和信号异常的证据。

孤立性垂体发育不全

小垂体前叶(高度< 3 mm)或严重发育不全(高度小于-2 SDS)，位于小垂体窝或正常垂体窝内。

空蝶鞍或鞍内蛛网膜

垂体窝深而小或扩大，主要充满脑脊液。垂体前叶沿其底部呈薄层。靠鞍背变平的后叶层状外观。垂体柄拉伸，后脱位。

垂体发育不全或萎缩

缺乏可明确识别的垂体。小而扁平的蝶鞍。

垂体前叶增生

垂体前叶增大，酷似鞍区肿块病变(与LHX3、PROP1或SOX2突变相关)。在与PROP1相关的GHD，自发性消退并演变为垂体发育不全或间歇性增生的趋势；LHX3相关GHD中的囊性垂体。

异位垂体后叶

垂体前叶发育不全的程度不一，垂体柄缺失或明显变薄或发育不全，以及可从正中隆起到远端垂体柄的异位后叶。有时双异位垂体后叶或部分异位垂体后叶或异位垂体后叶在纤细垂体柄内变平。

中枢神经系统异常

持续性颅咽管、Chiari I型、Chiari II型、胼胝体发育不良、透明隔发育不全、小脑蚓部发育不良、室周异位、扁颅底（basilar impression）、鞍或鞍上蛛网膜囊肿、小脑幕异常、皮质发育不良、裂脑畸形（schizencephaly）、额颞叶发育不全、前脑无裂畸形（holoprosencephaly）、海马异常、无颈内动脉、嗅球和嗅束缺失或发育不全、脊髓空洞症、下丘脑错构瘤、视-隔发育不良(视神经发育不全或不发育、视束纤薄、缺损（coloboma）、无眼症、小眼症、中脑-后脑异常）和其他前脑、中脑和后脑异常。

MRI、磁共振成像；GHD，生长激素缺乏；SDS，标准差评分；CSF，脑脊液。

垂体柄正常的垂体功能减退

垂体发育不全定义为小垂体前叶位于小或正常垂体窝内，可以是孤立的，也可能是复杂畸形综合征(包括SOD和/或前脑、中脑和后脑异常)的一部分【AJNR Am. J. Neuroradiol. 35,1586–1592 (2014)】。既往对垂体功能减退儿童的研究发现，正常垂体的患病率为1-44%，或垂体前叶发育不全的患病率为19-84%【Best. Pract. Res. Clin. Endocrinol.Metab. 30, 705–736 (2016)】。这些发现因研究而异，但两项针对13，000多名和8，000多名儿童的大型研究显示，80-86%的人垂体解剖结构正常，而4-9%的人垂体发育不全【Horm. Res. Paediatr. 79, 283–292 (2013)；Eur.J. Endocrinol. 168, 211–217 (2013)】。

不恰当地使用垂体前叶发育不全作为部分或全部空蝶鞍的同义词值得澄清。实质上，空蝶鞍(也称为鞍内蛛网膜膨出/ intrasellar arachnoidocele)表明鞍内蛛网膜下腔疝出穿过功能不全的鞍膈(蛛网膜憩室)，此时垂体变窄或变平，随后垂体窝增大【Pediatr. Endocrinol. Rev. 9, 710–715 (2012)】。此外，后叶对着鞍背变平，垂体柄显得薄而细长。继发性空蝶鞍可在手术、放疗或血管萎缩后出现。在这种情况下，颅内蛛网膜下腔继发延伸至蝶鞍实质上是一种“填空（ex vacuo）”现象。空蝶鞍很少与垂体功能减退有因果关系，垂体功能减退儿童的患病率为5-9%，且随年龄增长而增加【Pediatr. Endocrinol.Rev. 9, 710–715 (2012)】。约10%的IGHD患者有空蝶鞍【J. Clin. Endocrinol. Metab. 78, 767–771 (1994)】，小垂体窝的存在可能有助于区分垂体发育不全和部分空蝶鞍。遗传型IGHD或MPHD患者的MRI表现总结见BOX 3【J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 32,95–99 (2019)；Nat. Genet. 25, 182–186 (2000)】。

垂体功能减退伴垂体柄中断综合征

如前所述，PSIS以其典型的三联征为特征。然而，在过去的几十年里，PSIS已扩大到包括有一个特征的患者，如异位垂体后叶，或中断柄，或中断垂体柄伴无垂体后叶【Eur. J. Endocrinol. 181, R199–R209 (2019)；J.Neuroendocrinol. 29, 12451 (2017)】。罕见情况下，可记录双异位垂体后叶或部分异位垂体后叶【Clin.Endocrinol. 76, 161–176 (2012)；Eur. J. Endocrinol. 181,R199–R209 (2019)；J. Clin. Endocrinol. Metab. 102,290–301 (2017)；Pediatr. Radiol. 50, 107–115 (2020) 】(图2)。PSIS仍然是一个复杂的病因学，涉及几个因素，包括表观遗传学，环境，药物和遗传学。

图2:垂体功能减退症患儿的病理MRI表现。

矢状位T1加权图像显示异位垂体后叶的典型三联征(箭头；与可变位置相关)、异位垂体后叶可位于正中隆起(a、b)、中-垂体柄(c、d)伴双垂体后叶(e部分)和垂体柄远端(e、f)。垂体柄可缺失(a、b、c)，或发育不全或纤细(d、e、f)。垂体前叶大小不一，从严重发育不全(a，b)到轻度发育不全(c-f)。垂体功能减退患者MRI检查的当前实践要点如下。对于有提示垂体功能减退的体征和症状(如低血糖、胆汁淤积性黄疸和其他体征)的新生儿、婴儿和儿童，强烈建议在无造影剂的情况下使用下丘脑-垂体区域和整个大脑(前脑、中脑和后脑)的T2-DRIVE序列进行MRI。可进行无需生长激素(GH)检测的一线MRI检查。对于严重身材矮小且GH检测符合GH缺乏诊断的儿童和青少年(GHD)、多发性垂体激素缺乏的儿童和青少年以及孤立性GHD (IGHD)和严重身材矮小(随着时间的推移可能出现垂体缺陷)的儿童和青少年，也强烈建议进行MRI检查。根据各地区GH切点(> 3、> 5、> 7或> 10 ng/ml)定义，MRI在IGHD和GHD不太严重的儿童中的价值可能较低。个体化决定是明智的。

动物实验表明，垂体柄横断导致异位垂体后叶的形成，围产期窒息或臀位分娩导致的垂体柄缺血与异位垂体后叶有关【J. Physiol. 136, 333–343 (1957)；J. Comp.Neurol. 135, 121–144 (1969)；Horm. Res. 28, 5–12 (1987)；J. Clin. Endocrinol. Metab. 73, 79–83 (1991)】。这些发现表明，PSIS是在遗传倾向的背景下，由引发缺氧的围产期事件引起的。1991年的一项研究结果首次支持了这一先天性假设【J. Clin. Endocrinol. Metab. 73, 79–83 (1991)】，随后的大病例系列PSIS患者也是如此，这提示产前起源【J. Clin. Endocrinol. Metab. 82, 3450–3454 (1997)】。

相比之下，在> 80%的垂体功能减退患者中发现了围产期损伤。例如，孕产妇产前药物和酒精滥用的患病率增加，以及SOD患儿的孕产妇年龄降低，导致Lubinsky提示SOD可能继发于产前血管紊乱的后果。然而，缺乏实验证据支持血管起源。因此，产前环境或分娩创伤的作用仍然存在，不能忽视缺氧导致的已有病症恶化。此外，垂体异常可能增加臀位分娩的风险，基于数据显示，臀位分娩在与MPHD相关的下丘脑-垂体异常患者中更为常见，频率达五倍【Eur.J. Pediatr. 152, 175 (1993)；Eur. J. Pediatr. 151,266–270(1992)】。

实际上，在提出先天性假设后，几名GHD患者的异位垂体后叶的后续MRI发现携带遗传突变【Clin. Perinatol. 45, 75–91 (2018)；J. Med.Genet. 52, 85–94 (2015)】，在很大程度上支持产前起源假说。在这些研究中，产前假设得到了以下因素的证实:GHD与多种中线缺陷相关，三分之二的患者无围产期不良事件，约50%的患者为头胎分娩，15%的患者为剖腹产，以及与家族性病例和编码参与胚胎下丘脑-垂体发育过程的转录因子的多种基因突变相关。

下丘脑-垂体MRI解剖及垂体功能

几项研究发现，MPHD患者异位垂体后叶的发生率高于IGHD患者。MRI鉴别异位垂体后叶、垂体前叶发育不全和垂体柄发育不全三联征，对于识别有发生垂体激素缺乏风险的患者具有重要价值。特别是，异位垂体后叶的小尺寸和位置可预测MPHD发生【Clin. Endocrinol. 71, 215–219(2009)；Mol. Cell Pediatr. 7, 16 (2020)】。

相比之下，垂体柄血管成分的存在具有积极的预后价值，因为给予造影剂钆-DTPA后无法识别垂体柄的患者发生MPHD的风险，是具有残余血管垂体柄的患者的27倍【Clin. Endocrinol. 45, 281–290 (1996)】。在先天性垂体功能减退症中，不再建议使用钆-DTPA对垂体柄进行详细检查，但前提是已经进行了T2-DRIVE【Eur. J. Endocrinol. 178, 613–622 (2018)】。与常规T1加权和T2加权成像相比，T2-DRIVE能更好地识别垂体柄(图2)。这一T2-DRIVE观察提出了一个问题，即其在预测垂体缺损恶化的预后价值【Eur. J. Endocrinol. 178, 613–622 (2018)】。

当前数据表明，MRI扫描有助于预测个体患者对治疗的反应。重组人GH (rhGH)治疗后垂体MRI特征与生长反应之间的关系表明，下丘脑-垂体结构异常是预测生长反应的关键参数【Clin. Endocrinol. 58, 647–652 (2003)】。此外，在MRI上，异位垂体后叶的GHD患者在达到的成人身高方面优于正常或发育不良垂体前叶的患者【Res.Paediatr. 79, 283–292 (2013)；Eur. J. Endocrinol. 168,211–217 (2013)】。IGHD和MPHD患者的MRI表现总结见图3。

图3:基于基因型的先天性垂体功能减退症的MRI发现。