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CK注1：1928年Harst Brown进行了第一例可疑异位ACTH综合征病例的报告，1965年Liddle系统总结了1928-1965年37例类似的病例，提出了异位ACTH综合征的概念，对一些非垂体、非肾上腺原发病变的皮质醇增多症进行了阐释（内分泌医学史 l Grant Liddle（1921-1989））；由于其病因以及表现上的异质性，很难有全面的综述性文章归纳其特征。但这个病确实是一大难题；本文终于来到第三部分，经历了2年，近期会完结完整版；前两部分： CK注2：难题 疾病导论系列 l 2020共识速览 异位ACTH综合征 （EAS） 治疗和管理 European Journal of Endocrinology 182,4; 10.1530/EJE-19-0877 编译/陈康 从治疗的角度来看，医生面临三种主要情况:
正如所强调的，症状治疗和并发症的预防应与诊断检查一起立即开始。 非特异性治疗：能上就上 应该强调的是，皮质醇诱导的共病的最佳预防性治疗是有效治疗皮质醇增多症，该处理可迅速改善高血压、低钾血症和高血糖症。在等待皮质醇增多症控制的同时，应在系统快速评估共病后立即开始共病的预防和治疗(图1A、B和C)。在其他地方，应强调的是，一些共病的随访可以作为皮质醇增多症的有效中间指标，以指导皮质醇增多症的药物治疗的滴定。事实上，与可能需要几天才能获得的血浆或尿皮质醇的生化分析结果相比（国内通常快一些），监测血浆钾、血糖和血压可以更快地显示这些治疗的效果。 图1 急症状态下的一般流程 (A)严重库欣综合征（严重高皮质醇血症）的急症状态背景下的一般流程
(B)高皮质醇血症诱发共病或并发症的症状评估和治疗
(C)严重皮质醇增多症的病因评估和治疗流程建议（快速简化）
低钾血症非常常见【Endocrinologyand Metabolism Clinics of North America 2018 47 409–425；Drugs 2016 76 447–458】，根据其严重程度，口服钾或通过注射泵肠胃外给药进行治疗。由于这种低钾血症的潜在机制是表观盐皮质激素增多【Journalof Clinical Endocrinology and Metabolism 1995 80 3617–3620】，螺内酯可以非常有效，前提是其使用剂量足够大(100-300 mg/d)。事实上，在没有肾功能受损或同时使用其他保钾药物的情况下，抗盐皮质激素药物诱发高钾血症的风险较低。如果引入快速作用的降皮质醇药物，螺内酯和钾的需求可能会迅速下降，密切监测血清钾是必要的，以避免高钾血症。 医生应该意识到，抗糖皮质激素药物米非司酮可治疗严重的库欣综合征(见后续章节)，罕见情况下该药物用于EAS，由于保护盐皮质激素受体的11β-HSD2的表达减少，可能会加重先前存在的低钾血症【Clinical Endocrinology 2018 89 570–576.】。 几种药物可用于治疗高血糖症，但在这种情况下，通过静脉泵或皮下泵进行持续胰岛素治疗通常是必要的，并且非常有效，因为其在剂量滴定方面具有灵活性，并且在高皮质醇症的有效治疗期间避免低血糖症发生【Neuroendocrinology2010 92(Supplement 1) 82–85；Trends in Endocrinologyand Metabolism 2011 22 499–506】。鉴于静脉血栓栓塞的风险非常高【Frontiersin Endocrinology 2018 9 805】，处方预防性肝素抗凝治疗是必要的，记住许多患者在就诊时已经患有肺血栓栓塞，因此需要治疗性肝素抗凝治疗。动脉高血压也应首先使用易于使用和耐受性良好的药物进行治疗，如钙通道阻滞剂，如有必要，可持续监测血压。螺内酯联合治疗可显著改善血压状况【EuropeanJournal of Endocrinology 2015 172 473–481】。对于急性肺水肿，袢利尿剂，如呋塞米，通常会产生显著的改善。应与相关专家讨论预防复发的背景治疗方法，记住纠正严重的皮质醇增多症可显著改善左心室收缩能力并减少液体潴留。 感染是EAS患者面临的另一个常见威胁。EAS患者中P.jirovecii （肺孢子病）肺炎的发生率和严重程度要求采用复方新诺明（甲氧苄啶-磺胺甲恶唑）进行系统预防【Journal ofClinical Endocrinology and Metabolism 2015 100 2807–2831】。在存在感染的情况下，应与对免疫抑制相关感染有良好了解的传染病专家讨论抗生素的选择。 这些患者的皮肤状况经常明显恶化，必须仔细监测。积极诊治是必要的，以防止压疮和褥疮，特别是如果病人卧床不起。 特异性治疗:个体化治疗 对于严重CS伴多种并发症的患者，降低皮质醇增多症的强度是一项紧急任务，在手术切除非转移性肿瘤、皮质醇增多症的药物治疗和BLA (双侧肾上腺切除)之间的选择，应由经验丰富的多学科团队(内分泌医生、外科医生和麻醉师)根据患者的情况进行讨论。通常的观点坚持认为，在严重的EAS中，绝对和直接的优先事项是控制过量的皮质醇分泌，并且如果不能立即进行病因诊断，一旦患者的临床状况有所改善时，可以随时使用二线成像检查进行纠正。 皮质醇增多症的药物治疗 皮质醇增多症的药物治疗包括多种不同水平的药物，这些药物可作用于库欣综合征的发生的不同水平。虽然这些药物的疗效各不相同，但内分泌医生应该记住，肾上腺功能不全是所有用于治疗EAS的药物的“理想”副作用。 a.速效类固醇生成抑制剂 类固醇生成抑制剂【Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2015 100 4146–4154】，单独使用或联合使用，由于其功效和快速作用，是继发于EAT的严重皮质醇增多症的一线治疗选择【Drugs 201676 447–458.；Journal of Clinical Endocrinology andMetabolism 2011 96 2796–2804；European Journal ofEndocrinology 2015 172 473–481】。理想情况下，这些治疗应由内分泌医生进行管理，他们应能熟悉应用单药、双药或三药治疗【Journal of ClinicalEndocrinology and Metabolism 2011 96 2796–2804；EuropeanJournal of Endocrinology 2015 172 473–481】，并且能够掌握药物滴定，充分解释后续内分泌检查结果，并检测不良反应，特别是肾上腺功能不全，以及药物-药物相互作用。疗效可以通过反复的尿液或血清皮质醇测定来监测。在严重情况下，内分泌实验室应快速(24-48小时)提供皮质醇结果，以滴定药物剂量。如前所述，皮质醇诱导的高血糖症、高血压和低钾血症的改善可作为疗效的中间标志。 甲吡酮（美替拉酮）是11-羟化酶【Journal of ClinicalEndocrinology and Metabolism 2015 100 4146–4154】的特异性抑制剂。其在EAS中的功效已为人所知近50年【Archives of InternalMedicine 1968 121 549–553；Clinical Endocrinology 198114 31–39；British Medical Journal 1977 2 215–217；Clinical Endocrinology 1991 35 169–178】，并在最近的研究中得到证实【Journal ofClinical Endocrinology and Metabolism 2011 96 2796–2804；European Journal of Endocrinology 2015 172 473–481；Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2015 100 4146–4154】。考虑到其短暂的半衰期和药代动力学，甲吡酮需要以每日三次或四次给药。剂量取决于皮质醇增多症的程度，范围为1500-6000 mg/d【Journalof Clinical Endocrinology and Metabolism 2015 100 4146–4154；Clinical Endocrinology 1991 35 169–178；British Medical Journal 1977 2 215–217；Archives of Internal Medicine 1968 121 549–553】。当以足够的剂量使用时，它在短期内是一种非常有效的药物，在24-72小时内可导致尿皮质醇的急剧下降【Journal ofClinical Endocrinology and Metabolism 2011 96 2796–2804；European Journal of Endocrinology 2015 172 473–481；Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2015 100 4146–4154】。肾上腺功能不全的发生【EuropeanJournal of Endocrinology 2015 172 473–481】应相应减少剂量或增加糖皮质激素替代治疗(“阻断和替代”方法)。当大剂量给药时，主要的副作用是胃肠道反应(恶心，有时会呕吐)，这会破坏中期的治疗依从性【Journal ofClinical Endocrinology and Metabolism 2015 100 4146–4154；European Journal of Endocrinology 2015 172 R263–R280】。高剂量的甲吡酮单药治疗偶尔会有利于盐皮质激素前体（DOC）积累引起的高血压和低钾血症【ClinicalEndocrinology 1981 14 31–39】。女性的一个特殊中期副作用是雄烯二酮积累后继发的高雄激素血症，导致睾酮浓度增加【Journal ofClinical Endocrinology and Metabolism 2015 100 4146–4154；Clinical Endocrinology 1991 35 169–178】。许多不良反应通过与其他类固醇生成抑制剂如酮康唑联合使用而减弱(见后续章节)。 重要的是，当用分析方法(如高特异性免疫测定法)或对皮质醇具有高特异性的技术(如LCMS和GCMS)测量皮质醇时，对甲吡酮功效的监测更加可靠。这些方法避免了皮质醇直接前体(11-脱氧皮质醇)浓度急剧增加的干扰，这种干扰会导致对皮质醇水平的过高估计【Annals ofClinical Biochemistry 2011 48 441–446】。 酮康唑是一种类固醇合成抑制剂，作用于几种细胞色素P450类固醇生成酶，已在临床实践中应用了30多年【New EnglandJournal of Medicine 1987 317 812–818；Endocrine Reviews1986 7 409–420；Lancet (London, England) 1985 1 821】。该化合物为口服制剂(200mg胶囊)，根据皮质醇增多症的程度，剂量在600-1200 mg/天之间增加【Archives ofInternal Medicine 1985 145 863–864；Journal of ClinicalEndocrinology and Metabolism 1986 63 1365–1371；ClinicalEndocrinology 1991 34 63–69；Journal of ClinicalOncology 1995 13 157–164.；Expert Opinion on EmergingDrugs 2009 14 661–671；Journal of ClinicalEndocrinology and Metabolism 2014 99 1623–1630】。它是一种速效药物，能在几天内导致皮质醇水平下降【ClinicalEndocrinology 1991 34 63–69；Journal of ClinicalEndocrinology and Metabolism 2014 99 1623–1630】，但其作用速度不如甲吡酮证据充分。在极高皮质醇症中，通常需要高剂量(1000-1200 mg)【Clinical Endocrinology 1991 34 63–69.】。内分泌医生通常需要对酮康唑的肝毒性保持警惕，包括暴发性肝炎的罕见风险【Journal ofClinical Pharmacology 2014 54 1321–1329；EuropeanJournal of Endocrinology 2018 178 447–458】。这种与酮康唑剂量无关的特殊风险，需要在起始治疗后的最初几天和几周内密切监测肝功能。然而，法国最近对200名库欣病患者进行的酮康唑回顾性多中心研究表明，转氨酶升高仅发生在2.5%的病例中，并且在停药后有所下降，没有报告严重的药物性肝炎病例【Journal ofClinical Endocrinology and Metabolism 2014 99 1623–1630】。此外，在一小群EAS患者中，严重的皮质醇增多症和基线转氨酶水平升高可能是由皮质醇诱导的肝脂肪变性引起的。酮康唑治疗期间皮质醇水平的改善与转氨酶水平的下降有关【EuropeanJournal of Endocrinology 2018 178 447–458；EuropeanJournal of Endocrinology 2018 179 L1–L2】。因此，该领域专家意见，在危及生命的情况下，如严重的皮质醇增多症，肝酶增加（的副作用）不应禁忌酮康唑。 甲吡酮和酮康唑联合治疗:甲吡酮和酮康唑是速效口服药物，可抑制肾上腺类固醇生成中的不同酶。因此，它们的结合协同降低皮质醇的产生，并可用于抑制高强度皮质醇增多症和/或减少由高剂量的一种药物引起的副作用，而不减少皮质醇的降低效果。在一个由14名患有严重EAS的患者组成的病例系列中，采用立即给予高剂量两种药物的策略(甲吡酮起始剂量中位数为2500 mg/天，酮康唑起始剂量中位数为1000 mg/天)，观察到治疗1周后，中位UFC从40 ULN降至3 ULN【EuropeanJournal of Endocrinology 2015 172 473–481.】。50%的患者的UFC值是正常的，而73%的患者在1个月后的UFC值是正常的，没有主要的副作用。 一种新的11-羟化酶抑制剂比甲吡酮具有更高的效力和更长的半衰期，被称为Osilodrostat或LCI 699，目前正在开发用于库欣病【Journal ofClinical Endocrinology and Metabolism 2019 104 3437–3449.；Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2014 99 1375–1383；Pituitary 2016 19 138–148】。这种化合物对库欣病，包括严重的皮质醇增多症非常有效【Journal ofClinical Endocrinology and Metabolism 2014 99 1375–1383；Pituitary 2016 19 138–148.】。最近报道的关于其在EAS中的特定用途的初步数据也表明有希望的效果，但是必须在包括大量EAS患者的临床试验中得到证实。 依托咪酯是一种催眠药物，通常用于麻醉，可有效抑制11-β羟化酶【British Medical Journal 1977 2 215–217】。在亚催眠剂量下，依托咪酯在48-72小时【Journal ofClinical Endocrinology and Metabolism 1998 83 3542–3544.；European Journal of Endocrinology 2012 167 137–143；Journal of the Endocrine Society 2019 3 1–12】内诱导皮质醇水平急剧下降。几个涉及药物滴定或“阻断和替代”方案的治疗方案已经发表【Journal ofClinical Pharmacology 2014 54 1321–1329；EuropeanJournal of Endocrinology 2018 178 447–458；EuropeanJournal of Endocrinology 2018 179 L1–L2】。如果口服途径不可用(胃肠不耐受或并发症、类固醇精神病等)，静脉注射该药物尤其有用。使用它的困难在于它的镇静特性，这可能需要重症监护。 b. 长效降皮质醇药物 米托坦又称op ' DDD，是杀虫剂PP ' DDD的异构体。这种肾上腺素分解药物几十年前首次用于治疗肾上腺皮质癌，后来用于治疗库欣综合征的其他原因【Annals ofInternal Medicine 1980 92 613–619；Journal of ClinicalOncology 2009 27 4619–4629】。米托坦对肾上腺皮质产生细胞毒性作用，并抑制类固醇生成途径中的酶，从而抑制皮质醇的产生【Journal ofClinical Oncology 2009 27 4619–4629；Endocrine-RelatedCancer 2013 20 371–381；European Journal of Endocrinology 2015 172 141–149】。事实上，许多研究已经证明米托坦通过抑制胆固醇侧链裂解(也称为人细胞色素(CYP)P450、胆固醇桥粒酶或20，22桥粒酶，由CYP1A 1编码)和11β-羟化酶(即P450 11B或CYP1B1)【Journal of Clinical Oncology 2009 27 4619–4629；Endocrine-Related Cancer 2013 20 371–381】来抑制肾上腺皮质类固醇的合成。米托坦还通过诱导其肝清除率和增加皮质醇结合蛋白的分泌来影响肾上腺外皮质醇的生物利用度(CBG)，从而降低激素的利用率【Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2013 98 161–171】。目前，尽管米托坦在法国以外很少用于这种适应症，但不同的小组已经表明，当单独使用或联合使用时，米托坦在CD或EAS中是治疗ACTH依赖性库欣综合征的有效药物【Annals ofInternal Medicine 1980 92 613–619.；Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1973 36 482–487；Survey of 62 cases. New England Journal of Medicine 1979 300459–464；Journal of Clinical Endocrinology andMetabolism 2010 95 537–544.；European Journal ofEndocrinology 2012 167 473–481.】。 米托坦在严重库欣综合征中的主要缺点是其作用存在3-6个月以上的延迟效应【Journal ofClinical Endocrinology and Metabolism 2010 95 537–544.；European Journal of Endocrinology 2012 167 473–481.】。这种药效学特性意味着米托坦如果作为单一治疗，则不适合需要快速控制皮质醇分泌过多的急性情况。然而，一旦肾上腺在几个月后被阻断，米托坦比可逆的竞争性类固醇生成抑制剂有一些优势。它的主要优点是其抗分泌作用的稳定性和惰性，这可能部分与它的抗肾上腺特性有关，这种特性可以用相对低的剂量(每天2-5个500 mg的胶囊)实现并长期保持【Journal of ClinicalEndocrinology and Metabolism 2011 96 2796–2804】。米托坦治疗经常导致肾上腺功能不全，需要补充氢化可的松【Journal ofClinical Endocrinology and Metabolism 2011 96 2796–2804；Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2010 95 537–544】。由于米托坦是一种有效的酶诱导剂(CYP3A4)，在一些患者中，所需的氢化可的松补充剂量可能需要增加约三分之一【Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2013 98 161–171】。 除治疗效果，米托坦也有许多副作用。经常报告的副作用包括胃肠道症状、厌食、恶心，有时还会呕吐和腹泻【Archives ofInternal Medicine 1968 121 549–553】。其他副作用是性腺功能减退、男性乳房发育症、卵巢大囊肿、肝毒性和高胆固醇血症【Journal ofClinical Endocrinology and Metabolism 2011 96 2796–2804；European Journal of Endocrinology 2015 172 141–149；Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2010 95 537–544；European Journal of Endocrinology 2012 167 473–481】。与允许控制非癌性肾上腺患者皮质醇过多症的药物相比，反映大脑毒性的严重神经副作用(头晕/嗜睡、意识混乱、头痛、构音障碍、共济失调和感觉异常)在更高的血浆浓度下更频繁发生【Journal ofClinical Endocrinology and Metabolism 2013 98 4759–4767；Endocrine-Related Cancer 2008 15 1043–1053】。事实上，当米托坦的血液浓度低于10 mg/L【Journal ofClinical Endocrinology and Metabolism 2011 96 2796–2804；Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2010 95 537–544；European Journal of Endocrinology 2012 167 473–481】时，可以控制EAS中的皮质醇增多症，这与比肾上腺皮质癌中推荐的14 mg/L阈值更好的耐受性有关。还应注意的是，在库欣综合征中，米托坦的血液检测也可用于检查治疗依从性，以及避免和限制用药过量的风险。米托坦的疗效可以通过检测尿皮质醇来监测。血清皮质醇监测也是有用的，但是米托坦诱导的载体蛋白(皮质醇结合球蛋白，CBG)的升高可能导致对米托坦治疗效果的低估【Endocrine-RelatedCancer 2008 15 1043–1053】。 为了弥补其延迟作用，米托坦可以与快速作用抑制剂(甲吡酮和酮康唑)联合使用【Journal ofClinical Endocrinology and Metabolism 2011 96 2796–2804】。这有助于覆盖米托坦抗分泌效应起效所需的3-6个月的初始阶段。当快速作用抑制剂逐渐完全停药不会导致复发性皮质醇增多症时，米托坦的疗效可得到确认【Frontiers in Endocrinology 20189 805】。需要了解的一个重要问题是，米托坦是一种有效的酶诱导剂，从而改变许多其他药物的代谢，包括抗肿瘤药物。因此，如果有必要进行这些治疗，应避免使用米托坦。 c. 米非司酮 米非司酮已被用于治疗EAS多年，但证据主要基于罕见的孤立病例报告【Journal ofClinical Endocrinology and Metabolism 1985 61 536–540；ClinicalObstetrics and Gynecology 1996 39 506–510】。除了几个回顾性系列【European Journal of Endocrinology 2009 160 1003–1010】，公布的数据是有限的【ClinicalEndocrinology 2018】。理论上，米非司酮在治疗与EAS相关的皮质醇增多症方面具有一定的优势，包括其快速作用和阻断糖皮质激素受体激活，糖皮质激素受体激活是皮质醇增多症的临床表现的原因，特别是精神症状【European Journal ofEndocrinology 2009 160 1003–1010；Clinical Endocrinology2018 89 570–576】。而米非司酮只拮抗皮质醇与其核受体的结合，不抑制皮质醇生物合成。因此，尿、血清和唾液皮质醇水平仍然很高，甚至可能上升【Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2012 97 2039–2049；Clinical Endocrinology 2014 80 562–569】，使得这些指标对监测疗效无价值。因此，疗效只能根据非特异性临床参数和替代生物标志物(如血糖水平)进行评估，存在误诊肾上腺功能不全的潜在危险。此外，如前所述，米非司酮可加重或有时导致严重的低钾血症【EuropeanJournal of Endocrinology 2009 160 1003–1010；Clinical Endocrinology2018 89 570–576；Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2012 97 2039–2049；Clinical Endocrinology2014 80 562–569】。 d. 抑制ACTH分泌的药物 激酶抑制剂 已经发表了数篇在继发于甲状腺髓样癌(MTC)的EAS中使用激酶抑制剂的高效治疗的报告。Vandetanib、索拉非尼（sorafenib）或舒尼替尼（sunitinib）对ACTH分泌产生显著抑制，能够持续控制皮质醇增多症，这在没有抗肿瘤作用的情况下可以观察到。这些初步但有希望的结果表明，由于不能切除的MCT，一线激酶抑制剂疗法可能值得考虑用于EAS患者【New EnglandJournal of Medicine 2013 369 584–586；Thyroid 2014 241062–1066；Journal of Clinical Endocrinology andMetabolism 2014 99 3055–3059；Endocrine 2015 49 290–292】。 生长抑素类似物 理论上，这种类型的药物可能是一种治疗选择，这是考虑到NETs频繁表达生长抑素受体SSTR2。奥曲肽和兰瑞肽在少数EAS患者中显示了短期和中期疗效【Journal ofClinical Endocrinology and Metabolism 1989 68 988–991；ClinicalEndocrinology 1992 36 361–367；Clinical Endocrinology1998 49 541–546；Journal of Medicine 2005 352 2457–2458；New Zealand Medical Journal 2009 122 92–95；European Journal of Endocrinology 2019 181 K1–K9】。然而，也有失败的报道，由于发表偏倚，此类情况也可能被低估。另外，这些类似物对ACTH分泌的影响通常是部分和短暂的，因此需要使用其他更有效的治疗方法【Journal ofClinical Endocrinology and Metabolism 1989 68 988–991；ClinicalEndocrinology 1992 36 361–367；Clinical Endocrinology1998 49 541–546；Journal of Medicine 2005 352 2457–2458；New Zealand Medical Journal 2009 122 92–95；Endocrine Practice 2010 16 829–834】。鉴于EAS中库欣综合征的通常严重程度，专家意见不认可将这些药物作为单药治疗的一线试验治疗方法，即使生长抑素受体成像呈阳性。生长抑素类似物可与其他药物联合使用，或在不可切除的转移性高分化神经内分泌肿瘤中作为抗肿瘤治疗。 多巴胺激动剂 卡麦角林已被成功使用，尽管这通常是与生长抑素类似物或类固醇生成抑制剂联合使用的轶事报告【NewEngland Journal of Medicine 2005 352 2457–2458；EuropeanJournal of Endocrinology 2019 181 K1–K9】。鉴于其治疗效果不稳定，仅在少数患者中报道，很难推荐这种多巴胺激动剂的一线使用。 此外，有效的抗肿瘤化疗可能能够降低皮质醇增多症的强度，有报告一名继发于胰腺NETs的EAS患者，在用链脲佐菌素、5-氟尿嘧啶和多柔比星进行化疗后，可以停用甲吡酮【BMCEndocrine Disorders 2014 14 70】。 外科手术 a. 切除分泌ACTH的NETs 理想情况下，手术切除是EAS 的治愈治疗方法。如果成功，手术的主要优势是停止皮质醇增多症，同时长期维持肾上腺功能，但术后会短暂出现ACTH功能不全。但在考虑手术切除前，必须满足三个条件:
理想的候选者是放射学上可见的、分化良好的支气管NET，这些NET可以在出现一般不良症状的患者中进行药物治疗数天至数周的准备后相对容易地切除或移除。当神经内分泌肿瘤不能切除时，由于局部侵袭和/或多发性转移，通过活检获得的组织样本的组织病理学测定将指导化疗的选择，同时可采用控制皮质醇增多症的疗法，如药物或BLA。在这种情况下，BLA(见后面的章节)也是有保障作用的。这种解决方案在没有手术禁忌的急性并发症的情况下，具有作用迅速、疗效高的优点。此外，它可允许进行抗肿瘤药物治疗，而不会与皮质醇增多症的药物治疗产生不良相互作用，这种相互作用可能影响两种治疗的疗效和耐受性。 b. 双侧肾上腺切除术 在EAS中BLA已经使用多年【Surgery1993 114 1138–1143】，并且目前主要通过腹腔镜途径进行，以降低其并发症发生【Clinical Endocrinology 2008 68 513–519；EndocrinePractice 2012 18 e85–e90；Journal of ClinicalEndocrinology and Metabolism 2013 98 3939–3948；EuropeanJournal of Endocrinology 2015 173 M23–M32.】。BLA对皮质醇症非常有效，有立竿见影的效果【Journal ofClinical Endocrinology and Metabolism 1989 68 988–991；ClinicalEndocrinology 1992 36 361–367；Clinical Endocrinology1998 49 541–546；New England Journal of Medicine 2005352 2457–2458】。罕见手术失败是术后可检测到皮质醇的原因，但很少是皮质醇增多症持续存在的原因【Endocrine-Related Cancer 2016 23 R131–R142.】。这些失败与严重库欣综合征患者的组织质量差有关，这可能会导致出血并使肾上腺难以识别【Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2013 98 3939–3948】。更罕见的是，失败是由于异位肾上腺皮质组织(副肾上腺/ accessoryadrenals)的存在，这些组织会被外科医生遗漏而未被处理。然而，严重库欣综合征患者的BLA具有显著的手术死亡风险，并且在EAS中术中并发症比其他形式的库欣综合征更频繁【Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2013 98 3939–3948】。这些并发症包括心肌梗死、内出血和邻近器官(肝、脾、胰腺和结肠)的手术损伤，以及腹壁愈合不良、浅表和深部感染、血肿和术后血栓栓塞事件【Clinical Endocrinology 2008 68 513–519；Endocrine Practice 201218 e85–e90；Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2013 98 3939–3948；European Journal of Endocrinology 2015 173 M23–M32.】。还应该提到的是，在最近的荟萃分析中，BLA的围手术期死亡率并没有随着腹腔镜手术的出现而改变【Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2013 98 3939–3948.】。一般认为，BLA在EAS中有两个主要适应症:第一个是在非常严重的情况下，当类固醇生成抑制剂不可用、无效或耐受性差时，BLA作为抢救治疗【Clinical Endocrinology 2008 68 513–519；Endocrine Practice 201218 e85–e90；Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2013 98 3939–3948；European Journal of Endocrinology 2015 173 M23–M32.；Endocrine-Related Cancer 2016 23 R131–R142】；第二个是防止具有高分化转移性NETs(和相对较长的预期寿命)的患者的药物-药物相互作用，比如某些此类患者中，抗肿瘤药物如酪氨酸激酶抑制剂的疗效和/或安全性可能受到降低皮质醇的药物的影响。事实上，理想的适应症是不能切除的致异位库欣综合征的NET治疗，在异位库欣综合征中，皮质醇增多症的药物治疗无效(见上一节)或无法获得的地区。应该记住，从长期来看，原发性肾上腺功能不全可能会失代偿，在近6%的病例中会导致致命的后果【Clinical Endocrinology 2016 84 17–22；Journal of Clinical Endocrinologyand Metabolism 2015 100 407–416】。这在患有隐匿性EAT的患者中尤其令人担忧，在大多数情况下，隐匿性EAT常对应于在数月或数年随访后发现的非转移性高分化惰性EAT(图2)。在那时切除发现的EAT将使HPA轴功能完全和终身恢复。在这种情况下，在有反应的患者中，类固醇生成抑制剂控制皮质醇增多症数月应被视为一线选择【Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2011 96 2796–2804】。这种策略也适用于患有多种严重并发症的老年患者，这些并发症甚至会影响挽救性BLA。在这些极端情况下，唯一能诉诸的手段是与重症监护相关的支持性高剂量药物治疗。一些病人因此被“复活”，然后可能的情况时他们的NET被切除，恢复正常的肾上腺皮质功能【Frontiersin Endocrinology 2018 9 805】。 图2 在最初评估时隐匿的分泌ACTH的支气管高分化神经内分泌肿瘤的2年期间的CT扫描随访。
抗肿瘤治疗 一般或局部抗肿瘤治疗如射频消融和化疗栓塞【Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2014 99 E862–E865；Endocrine Journal 2010 57 229–236】用于不可切除的ACTH分泌性神经内分泌肿瘤和癌症。这些治疗的适应症必须由多学科小组在每种情况下进行讨论。 结论 EAS是一种罕见的，往往是严重的疾病。管理很复杂，需要两个完全不同领域的专业知识:库欣综合征的诊断和治疗以及神经内分泌肿瘤的治疗。由于皮质醇增多症的严重程度，这些患者通常表现为内分泌急症。并发症的频率和严重程度使得初始治疗必须由专家小组进行，有时还需要与重症监护室合作。诊断流程，包括专门的激素检测和现代成像方法，必须在这些不稳定的患者中快速实施，同时对合并症和并发症进行预防性和治疗性治疗，以避免患者快速死亡。虽然，理想的治疗方法是切除分泌ACTH的内分泌肿瘤，但对于隐匿性，或正好相反，转移性肿瘤患者，最初手术可能无法进行；或者当皮质醇增多症的强度及其相关并发症导致手术不能进行。除了对症治疗外，必须立即控制皮质醇增多症。一线治疗应包括高剂量、快速作用的类固醇生成抑制剂或肾上腺切除术。一般认为，肾上腺切除术应主要用于药物治疗失败、耐受性差或不可用时，或肿瘤背景需要使用抗肿瘤药物时。对于肿瘤侵袭性较低且预期寿命较长的患者，保留肾上腺可能是首选【Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2005 90 4955–4962.】。在未来，成像技术的进步将提高对小型隐匿性NETs的识别，从而允许移除它们，者可能会进一步限制诉诸BLA。 内分泌代谢病疾病 @CK医学 内分泌代谢病知识架构 @CK医学 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学 |
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