2019ASCO国际大咖谈︱Ross Camidge教授深度解析ALTA

昵称37678107 2022-04-05

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ALTA-1L是一项多中心、开放标签、随机Ⅲ期研究，旨在头对头比较布加替尼（Brigatinib）与第一代ALK抑制剂克唑替尼用于未经ALK抑制剂治疗的ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性，该研究得出阳性结果。2019年ASCO报道了ALTA-1L研究中布加替尼在亚洲和非亚洲人群中的疗效和安全性数据[1]以及健康相关生活质量(HRQOL) 的研究结果[2]。我们邀请了这两项试验的主要研究者之一、美国科罗拉多大学Ross Camidge教授进行深入解读。

Ross Camidge教授

III期ALTA-1L研究中，布加替尼在亚洲与非亚洲人群的疗效和副作用数据有无不同之处？

Camidge教授：ALTA-1L研究共入组275例患者，其中108例亚洲患者（布加替尼/克唑替尼，n=59/49），167例非亚洲患者（n=78/89）。根据2019 ASCO的报道，布加替尼在亚洲人群和非亚洲人群中的疗效上没有显著差异，亚洲患者中布加替尼组BIRC评估的中位无进展生存期（PFS）尚未达到（NR; 95% CI:11.2–NR），克唑替尼组为11.1个月（9.2–NR）（HR=0.41）；在非亚洲患者中两组的PFS为NR和9.4个月（7.3–NR）（HR=0.54），我们看到在获益趋势方面，亚洲患者的PFS数据可能比非亚洲患者更好一些（HR：0.41 vs 0.54）。在副作用方面也有类似趋势，在亚洲患者中，布加替尼组因不良事件而中断治疗者占8.5%，低于非亚洲患者的14.3%（尽管差异未达到统计学显著性）。

总的来说，布加替尼在亚洲和非亚洲人群的疗效和安全性方面没有区别，在具体数据方面，布加替尼在亚洲人群的疗效和耐受性数据略好一些。

ALTA-1L的健康相关生活质量结果对ALK阳性NSCLC的临床治疗有哪些启示？

Camidge教授：现在临床上有多种有效的ALK抑制剂可供选择，药物的安全性和耐受性方面的微小差异可能会对临床决策产生影响，因此HRQOL的研究结果非常重要

在ALTA-1L研究中，由基线变化的平均差异评估（4.1，P<0.05），以及全球健康状况（GHS）/生活质量（QoL）的改善持续时间（HR=0.16，P<0.001）可见，布加替尼较克唑替尼显著改善总体HRQoL，在多个功能领域和疲劳、恶心/呕吐、食欲减退的症状（P<0.05）改善方面，布加替尼也展现了明显的优势。此外，布加替尼组显示出延长呼吸困难恶化时间的趋势（HR=0.65）。

这是第一次看到一个ALK-TKI相比另一个ALK-TKI改善了HRQOL，以及延长了生活质量改善的时间。布加替尼的HRQOL研究结果证明两点：布加替尼比克唑替尼更有效，可减轻疾病症状；布加替尼不但有效，还没有增加任何额外副作用，这才是该研究令人兴奋之处。

ALTA-1L研究在ALK检测方法和入组标准方面与其他二代药物的研究有无不同，这对研究结果有无影响？

Camidge教授：ALEX、J-ALEX或ALTA-1L的入组标准有细微的差别。J-ALEX研究要求ALK中央检测（IHC和FISH或RT-PCR）来判定ALK阳性入组标准；ALEX研究应用标准IHC检测；而ALTA-1L研究采用的ALK检测方法非常多样，更接近真实世界的情况。在患者选择方面，ALTA-1L允许既往接受过化疗的患者入组，而ALEX不允许。

虽然这几项研究的设计有细微差别，但我并不认为这些不同会对研究结果产生什么影响。我们可以看一看ALEX、J-ALEX和ALTA-1L研究中克唑替尼的研究数据，尽管存在ALK检测方法和患者入组标准的差异，这几项研究中对照组的中位PFS数据非常相似，这不是巧合和孤立的，而是反应了这些药物在真实世界中的应用情况。

临床可用的ALK抑制剂越来越多，选择一线用药时需要考虑哪些因素？

Camidge教授： FDA批准的可用于ALK阳性NSCLC一线治疗的选择包括克唑替尼、色瑞替尼和阿来替尼。J-ALEX和ALEX研究已经证明阿来替尼相比克唑替尼的优势，而色瑞替尼在一线用药中只有和化疗对比的研究数据，再加上药物耐受性的问题，在这三种药物中，阿来替尼胜出。

那么后起之秀布加替尼相比阿来替尼如何？基于 ALTA-1L研究，布加替尼被NCCN指南添加到一线治疗中，但布加替尼的一线应用还未得到FDA批准。我认为有一点值得关注：在ALEX研究中，随着克唑替尼组的PFS曲线下降，阿来替尼组的PFS曲线也进入一个平台期，在第一次数据截止进行分析时(中位随访18.6个月)，阿来替尼组较克唑替尼组PFS获益的HR为0.47 (IRC评估的HR为0.5)[3]，而现在ALTA-1L研究中的HR为0.49，二者数据差不多。目前ALTA-1L研究的随访才进行了一半，在更长时间的随访之后结果会如何？让我们拭目以待。

关于ALK抑制剂的临床应用，您有哪些想和中国医生分享的观点？

Camidge教授：ALK抑制剂有一个惊人特点，新一代ALK抑制剂用在克唑替尼耐药后的患者中，它在不同研究中的无进展生存期（PFS）结果具有一致性。让我们对比色瑞替尼、阿来替尼、恩莎替尼、劳拉替尼和和布加替尼在克唑替尼耐药患者中的PFS，布加替尼已经是赢家，例如基础研究数据亮眼的劳拉替尼，它在克唑替尼耐药患者中的PFS为11个月左右，布加替尼在两项研究中的PFS数据都是16个月左右。

此外，布加替尼在二代ALK抑制剂耐药后的患者中的疗效怎样？劳拉替尼在二代ALK抑制剂耐药患者中获得的ORR约为40%[4]。2019 ASCO报道的分别来自美国[5]和法国[6]的两项研究显示，布加替尼在二代ALK抑制剂耐药患者中的ORR为40%和50% ，中位PFS 约为6.4个月和6.6个月，这些研究显示，布加替尼是一个耐受性良好，疗效有可能媲美劳拉替尼的药物，布加替尼在后线治疗克唑替尼耐药和其他二代ALK-TKI耐药患者方面都展现出独特的优势。

参考文献

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1. Myung-Ju Ahn,et al. Brigatinib (BRG) versus crizotinib (CRZ) in Asian versus non-Asian patients (pts) in the phase III ALTA-1L trial. Presented at ASCO Annual Meeting; 2019 May 31-June4; Chicago. Abstract #9026.

2. Rosario Garcia Campelo, et al. Health-related quality of life (HRQoL) results from ALTA-1L: Phase 3 study of brigatinib vs crizotinib as first-line (1L) ALK therapy in advanced ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC).Presented at ASCO Annual Meeting; 2019 May 31-June4; Chicago. Abstract #9084.

3. ShawAT, et al. Alectinib versus crizotinib in treatment-nave advanced ALK-positivenon-small cell lung cancer (NSCLC): Primary results of the global phase IIIALEX study. Presented at: ASCO Annual Meeting; 2017 Jun 2-6; Chicago, IL, USA.Abstract #LBA9008.

4. Alice T. Shaw ,et al. ALKResistance Mutations and Efficacy of Lorlatinib in Advanced Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. Clinical Oncology37, no.16 (June 1 2019) 1370-1379.

5. Tom Stinchcombe,et al.Preliminary results of single arm phase 2 trial of brigatinib in patients (pts) with progression disease (PD) after next-generation (NG) anaplastic lymphoma kinase (ALK) tyrosine kinase inhibitors (TKIs) inALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC). Presented at ASCO Annual Meeting; 2019 May 31-June4; Chicago. Abstract #9027.

6. Renaud Descourt,et al.Brigatinib in pretreated patients with ALK-positive advanced NSCLC. Presented at ASCO Annual Meeting; 2019 May 31-June4; Chicago. Abstract #9045.