【新进展】进一线！FDA批准武田ALK抑制剂布加替尼（brigatinib）单药治疗肺癌，疗效优于克唑替尼！

春小豆 2022-04-13

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主要内容：

01 布加替尼（brigatinib）获批一线治疗NSCLC

02 ALK突变与肿瘤

03 ALK抑制剂

04 布加替尼（brigatinib）研发时间轴

01 布加替尼（brigatinib）获批一线治疗NSCLC

2020年5月23日，武田制药（Takeda）宣布，FDA批准其ALK抑制剂布加替尼（brigatinib，AP26113，Alunbrig），作为一种单药疗法，一线治疗ALK+转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

此次批准扩大了布加替尼（brigatinib，Alunbrig）的当前适应症，进入了一线治疗领域。今年4月初，欧盟已经在FDA之前批准布吉替尼一线治疗先前没有接受过ALK抑制剂的ALK+NSCLC成人患者。

此前报道，布加替尼（Brigatinib）是目前唯一可同时靶向EGFR和ALK靶点的靶向药；并且细胞和临床研究证实，布加替尼可以克服三代EGFR抑制剂奥希替尼（osimertinib）C797S突变耐药，有机会被开发为四代EGFR抑制剂。如今，布加替尼又成为ALK一线药物，可以预见其将迎来广阔的市场增长空间。

布加替尼（brigatinib，AP26113，Alunbrig）

FDA此次批准主要基于一项名为ALTA-1L的phase III研究的结果。ALTA-1L 是一项国际多中心、随机对照、开放标签phaseIII研究，纳入275例之前未接受过ALK抑制剂的ALK+局部晚期或转移性成人患者，评估brigatinib与克唑替尼的疗效和安全性。

ALTA-1L是brigatinib与第一代ALK抑制剂克唑替尼（crizotinib）头对头比较研究，主要研究终点是设盲的独立评审委员会（BIRC）评估的PFS，而不是研究者评估的PFS。
brigatinib组（n=137）基线时有29%脑转移，26%接受过化疗，克唑替尼组（n=138）基线时有30%脑转移，27%接受过化疗。
brigatinib组先进行7天导入期给药，90mg每日1次，之后180mg每日1次；克唑替尼组给予250mg，每日2次。

ALTA-1L临床试验设计

结果显示，brigatinib对脑转移患者的疗效显著优于克唑替尼。随访2年以上时间，BIRC评估发现：

布加替尼（brigatinib）对ITT人群的疗效与脑转移亚组一致，中位PFS在随访2年时延长了2倍以上。BIRC评估的两个治疗组的中位PFS分别为 24.0个月（95％CI：18.5–NE）和11.0个月 (95% CI: 9.2–12.9) ，研究者评估的中位PFS分别为 29.4个月（95％CI：21.2-NE）和9.2个月（95％CI：7.4-12.9）。
布加替尼（brigatinib）相比克唑替尼可使基线时脑转移患者的颅内进展或死亡风险降低69％（HR=0.31，95％CI：0.17-0.56）；研究者评估发现，brigatinib相比克唑替尼可使基线时脑转移患者的疾病进展或死亡风险降低76％（HR=0.24，95％CI：0.12-0.45）。

02 ALK突变与肿瘤

全球每年有大约180万新肺癌患者，而NSCLC是最常见的肺癌类型。2007年，EML4-ALK融合基因被首次发现。ALK融合基因在非小细胞肺癌（NSCLC）中的发生率为3%～7%，常见于年轻、不吸烟/轻度吸烟、其他致癌基因驱动突变缺乏的肺腺癌。

90%-95%的ALK重排形式均为EML4-ALK，其他已经报道的ALK重排形式超过110种，包括KIF5B-ALK，KLC1-ALK，HIP1-ALK，SOCS5-ALK，DCTN1-ALK，SQSTM1-ALK，SQSTM2-ALK等；而EML4-ALK的融合位点也不尽相同，包括E13-A20（V1）（40.63%），E6-A20（V3）（36.75%），E20-A20（V2）（7.81%）等。

EML4-ALK融合形式

ALK基因与众多受体酪氨酸激酶（RTKs）共享信号传导途径，在ALK基因重排的情况下，该融合基因编码产生的融合蛋白含有EML4的氨基端和ALK的羧基端，该羧基端包括ALK的整个胞内酪氨酸激酶（TK）结构域，该结构域的异常表达通过自身磷酸化活化下游RAS/MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT3等通路，从而引起细胞向恶性转化，使细胞增殖不受控制。

03 ALK抑制剂

目前，针对ALK上市的抑制剂药物包括一代克唑替尼（crizotinib）、布加替尼（brigatinib，中国未上市）,二代塞瑞替尼(ceritinib)和阿来替尼(alectinib)，以及三代劳拉替尼(lorlatinib，中国未上市)等。在研ALK抑制剂包括TPX-0131（四代，克服所有突变包括劳拉替尼耐药突变，I/II期，Turning Point Therapeuti，美国），恩莎替尼（X-396，贝达/Xcovery Holdings,Inc.，中国），CT-3505（三代，I期临床招募，首药控股，中国）等。

ALK抑制剂研发历程

尽管一代ALK抑制剂克唑替尼在ALK阳性NSCLC患者中的初始治疗效果令人印象深刻，但CNS转移及快速耐药使治疗举步维艰。研究发现，克唑替尼在中枢神经系统（centralnervous system，CNS）中的渗透率较低，并对多种靶蛋白突变耐药无效。

研究发现，一代ALK抑制剂克唑替尼耐药机制包括：1）ALK激酶区突变是最早明确的耐药机制。不同研究揭示ALK阳性NSCLC继发耐药的患者存在多种ALK激酶区突变，包括：L1196M，L1152R，G1202R，G1269A，1151Tins，S1206Y，C1156Y，F1174C和D1203N等。数量上L1196M略多。2）旁路激活耐药:包括EGFR突变或磷酸化，KRAS突变和c-KIT扩增等。3)其他未明确的耐药机制。

因此，多家公司开发了二三代及四代药物。虽然二代ALK抑制剂具有更好的活性和选择性，但几乎所有的患者会再次耐药。而ALK-G1202R点突变耐药最为顽固，除劳拉替尼外，所有已经上市的ALK抑制剂对其均不敏感。可喜的是，多个在研四代抑制剂表现出该位点的活性，有望进一步解决ALK+NSCL患者的临床治疗。

ALK突变耐药及不同药物的敏感性

副作用：一代ALK抑制剂克唑替尼，其特征性的不良反应主要是肝功能损害和视力障碍，周围性水肿在克唑替尼治疗患者中也非常常见，消化道不良反应主要表现为腹泻、恶心、呕吐。二代抑制剂塞瑞替尼的不良反应主要集中体现在消化道上，最常见的是腹泻、恶心、呕吐。阿来替尼相比于克唑替尼和塞瑞替尼而言，其消化道反应相对较轻，但较易引起贫血、CK升高、胆红素升高。三代抑制剂劳拉替尼主要不良反应为高脂血症（69-89.7%）。

三代ALK抑制剂的不良反应对比

04 布加替尼（brigatinib）研发时间轴

2014年10月，FDA授予Ariad公司公司的布加替尼（brigatinib）突破性疗法认定，针对crizotinib耐药的ALK阳性非小细胞肺癌患者。
2015年2月，Ariad公司对外授权寻找合作伙伴共同研发和销售该药。
2016年4月，FDA又授予布加替尼（brigatinib）治疗ALK阳性、ROS1阳性或 EGFR阳性非小细胞肺癌的孤儿药地位。
2017年2月，武田制药以52亿美元的价格全资收购Ariad公司，brigatinib成为武田制药实体肿瘤产品线的重要成员，丰富了武田制药收购千禧制药后的肿瘤产品线。
2017年4月28日，FDA加速批准布加替尼（brigatinib）上市，用于治疗ALK阳性克唑替尼治疗进展或不可耐受的转移性非小细胞肺癌，为二线用药。
2018年9月，ALTA-1L的研究结果首次披露于多伦多举行的WCLC，同期NEJM在线发表，当时PFS和OS还不成熟。
2019年11月23日，在新加坡举办的EMSO-ASIA大会上Ross Camidge教授再次报告了brigatinib ALTA-1L三期临床研究的PFS数据。
2020年2月25日，武田（Takeda）公司宣布，美国FDA已经接受该公司为布加替尼（brigatinib）递交的补充新药上市申请（sNDA），并授予其优先审评资格。这一申请寻求扩展Alunbrig适用范围，作为一线疗法，治疗ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）。
2020年5月23日，FDA批准布加替尼（brigatinib）用于治疗ALK阳性的转移性NSCLC成人患者，升级为一线用药。
目前，布加替尼（brigatinib，Alunbrig）已在全球40多个国家被批准，用于二线治疗接受克唑替尼（Xalkori）后病情进展或对该药不耐受的ALK+NSCLC患者。在欧盟和美国，布加替尼（Alunbrig）还被批准作为一种单药疗法，用于一线治疗先前没有接受过ALK抑制剂治疗的ALK+NSCLC成人患者。