USCAP直通车｜2022 USCAP妇科病理热点内容速递（二）

2022 USCAP会议报道

◆ 会议时间

2022年3月19日至24日

◆ 会议简介

2022年第111届美国和加拿大病理学会（USCAP）年会于2022年3月19日至24日以线下、线上会议相结合形式举行。

USCAP年会是世界上规模最大、最具影响力的病理学专业学术会议，每年都有数千名来自医院、私人实验室、学术机构和政府机构的病理学和分子、毒理学、肿瘤学和免疫学等相关专业领域的专业人士出席会议。

美国和加拿大病理学会（USCAP）是病理学界最具影响力的国际学术组织之一，是全球病理学领域知识传播的全球领导者，拥有超过1万名病理学家会员，USCAP为成员及其他病理学家提供高质量的继续医学教育（CME），强化包括研究病理学、应用病理学及其他们感兴趣的专门领域的病理学知识。USCAP通过促进研究、组织科学性会议和出版科学性杂志来丰富、发展和传播有关人类病理学和比较病理学的知识。

作为病理人，兼具学术使命和学者担当，杂志作为国内病理领域学术媒体平台，报道学科前沿进展。若您已积极参会，欢迎您把听课内容或学习体会进行整理，传达会议病理领域新进展，与国内病理同道们进行分享。

相关资料可发至邮箱：[e-mail]，谢谢~

2022 USCAP妇科病理热点内容由中华医学会病理学分会女性生殖学组提供

执笔人：张   静（西）

审校人：刘爱军（解放军总医院第七医学中心）

 专家简介

在妇科病理热点内容速递（一）我们对专家讲座中关于“高级别子宫内膜间质肉瘤以及上皮样、黏液样子宫间叶肿瘤”的内容进行了介绍。

下面继续介绍专场讲座中的“纤维肉瘤样子宫间叶肿瘤”的部分。

四、纤维肉瘤样子宫间叶肿瘤

Groce教授首先介绍了在妇科软组织肉瘤中，一部分肉瘤（如平滑肌肉瘤、未分化子宫肉瘤）存在复杂的分子遗传学改变，这些肿瘤多具有多形性形态，其致病驱动因素尚不清楚；另一部分肿瘤仅具有简单的分子遗传学改变（如NTRK肉瘤），组织学形态较为单一，具有明确的致病驱动因素。既往文献曾将未分化子宫肉瘤分为多形性和单一性两种类型，后续的利用DNA和RNA测序研究发现，此类肉瘤还包括具有YWHAE、BCOR异常的HGESS、NTRK肉瘤、COL1A1-PDGFB肉瘤、FGFR1-TACC1肉瘤、RET肉瘤和MEIS1肉瘤。

子宫“纤维肉瘤样”肿瘤是指具有梭形细胞形态、轻~中度异型（非多形性）、CD34和S-100+的肿瘤，包括NTRK肉瘤、COL1A1-PDGFB肉瘤、FGFR1-TACC1肉瘤和RET肉瘤，需通过排除性诊断方能明确肿瘤的类型。

子宫NTRK肉瘤是2011年被首次报道的，作者认为肿瘤源自于神经内膜成纤维细胞样细胞，后续研究发现此类肿瘤具有RBPMS-NTRK3、TPR-NTRK1、LMNA-NTRK1、TPM3-NTRK1等改变，目前该肿瘤实体已被纳入第5版WHO分类，该肿瘤多发生于年轻女性（平均34岁，范围13~60岁），以宫颈最为多见，NTRK子宫肉瘤平均大小9.8cm（1.5~23cm），呈息肉样肿物，边界不清，确诊时为Ⅰ期肿瘤，由于30%的病例发生复发和转移（阴道、腹膜、肠道、肺和肝脏），应该被视为潜在恶性肿瘤。

WHO分类对NTRK肉瘤的基本诊断标准是梭形细胞具有卵圆形胞核和稀少的胞质，S-100和CD34+，存在NTRK重排。在形态学上，该肿瘤呈纤维肉瘤样外观，缺乏排列模式或者呈束状和鲱鱼骨样结构，有时因存在纤维母细胞样细胞、炎性浸润、“细胞培养”样改变，需要与IMT鉴别。其他改变包括间质（黏液样）透明变性、血管周透明变性，多达70%的病例可以看到炎性浸润（特别是淋巴浆细胞），血管可以呈纤细的、厚壁或血管外皮细胞瘤样，梭形细胞形态一致、胞质稀少、轻~中度异型性，核分裂象0~50/10HPF不等，有时可见缺乏异型性的上皮样和合体细胞。免疫组化ER、PR、平滑肌标记物（偶尔desmin灶状+）、SOX10-，S-100+（可局灶+和弱+），因此，如果年轻患者具有纤维肉瘤样肿瘤且S-100+，需要考虑到NTRK肉瘤。CD34阳性不定（61%+），p53呈野生型表达模式，pan-Trk+。

pan-Trk抗体针对TrkA、B、C（NTRK1、2、3）的C末端，目前已有多家公司的商品化抗体，阳性着色部位是胞质、核周和胞质（见于LAMNA-NTRK1肿瘤），罕见胞核着色。去年发表的1项利用Roche（Ventana预稀释的兔单克隆抗体）pan-Trk EPR17341对497例间叶肿瘤进行研究的文章，将≥1%做为阳性阈值，着色部位位于胞膜、胞质或胞核，发现该抗体染色具有2种不同的着色模式：①弥漫（>50%）弱+或局灶（<50%）弱+、②弥漫（≥50%）中等~强+，所有弥漫强+的病例均具有NTRK重排，提示pan-Trk是很好的NTRK替代标记物，尤其是形态学符合NTRK肉瘤改变以及免疫组化S-100和CD34+的病例。绝大多数NTRK肉瘤会出现pan-Trk弥漫强+，而缺乏NTRK融合的肉瘤常为局灶或弥漫弱+，TrkC不适用于NTRK融合筛查。利用pan-Trk免疫组化（阈值为≥1%）可以作为筛查手段，但不能用作确诊的依据，因为其敏感性仅为80%、特异性为74%，3%的子宫平滑肌瘤和91%的HGESS可以出现pan-Trk+，因此对pan-Trk+的病例必须做分子检测（RNA/DNA测序）进行确认。

诊断NTRK肉瘤的临床意义在于患者可以接受Trk抑制剂治疗并从中获益，因此在进行NTRK融合检测时，还需关注酪氨酸激酶区。Groce教授介绍了1例子宫平滑肌肉瘤（caldesmon+、pan-Trk-），尽管该肿瘤具有NTRK3(13)-LRRC28(6)融合，但由于嵌合蛋白的酪氨酸激酶保守区缺失，导致其丧失酪氨酸酶活性，最终该病例仍旧被诊断为平滑肌肉瘤，而非NTRK肉瘤。

与软组织同类型肿瘤不同，子宫的NTRK3肉瘤较NTRK1并不具有更高的侵袭性，形态学（异型性、坏死和核分裂象数目）也不具有预后的统计学意义，可能是归因于病例数较少和缺乏足够的数据，今后需要积累更多的病例进行研究。

在鉴别诊断方面，NTRK融合肉瘤需要与梭形细胞肿瘤（包括腺肉瘤伴肉瘤过生长、HGESS、平滑肌肉瘤、孤立性纤维性肿瘤/SFT、MEIS1-NCOA2子宫肉瘤）、酪氨酸激酶相关的肿瘤（包括IMT、COL1A1-PDGFB子宫肉瘤）、既往其他已知的肿瘤实体（如单一型未分化子宫肉瘤、恶性黑色素瘤、MPNST等）进行鉴别。

（1）腺肉瘤：二者均可存在残余内陷的良性腺体，但腺肉瘤具有腺体周围密集区/袖套样结构和黏膜下密集区，pan-Trk-（个别病例局灶弱+），因此需要对形态学非典型的腺肉瘤进行pan-Trk检测。

（2）HGESS：因二者均具有束状梭形细胞、可存在黏液样间质、平滑肌标记物-，鉴别较为困难，但HGESS免疫组化BCOR、cyclin D1常+，NTRK肉瘤S-100、CD34、pan-Trk+。需要警惕的是绝大多数HGESS会出现pan-Trk（尤其是TrkC）+，需要进行RNA测序确定NTRK融合。

（3）子宫平滑肌肉瘤：二者均具有弥漫或束状结构，但平滑肌肉瘤的细胞核异型性较大，细胞具有多形性，胞质中等~丰富，平滑肌标记物+、pan-Trk-（3%的病例为阳性）。

（4）SFT：二者均具有梭形细胞和胶原/黏液样间质，可出现血管周细胞瘤样血管以及多数肿瘤CD34+，但是SFT存在肌纤维母细胞样细胞、更显著的血管周细胞瘤样的血管，STAT6+、pan-Trk-（但经验有限），由于STAT6免疫组化有助于诊断，通常不需要进行分子检测（RNA测序）确定NAB2-STAT6融合。

（5）子宫MEIS1-NCOA2肉瘤：近期有2篇文献报道位于子宫和泌尿生殖道的MEIS1-NCOA2肉瘤，该肿瘤表现为梭形和卵圆形细胞位于黏液样、透明变的间质内。免疫组化有助于二者的鉴别，NTRK肉瘤表达CD34和S-100，MEIS1-NCOA2肉瘤pan-Trk-/+，具有MEIS1-NCOA1/2融合。

（6）IMT：二者均可具有呈束状排列的梭形细胞以及黏液样间质、纤维母细胞样形态、筋膜炎样模式、炎性浸润和浸润性边界，但IMT免疫组化ALK/ROS1+，pan-Trk-或34%的病例呈灶状弱+，分子检测有助于二者鉴别，IMT存在ALK/ROS1融合，NTRK肉瘤具有NTRK融合。

FGFR1-TACC1融合肉瘤是新报道的肿瘤实体，相关经验有限，目前仅有2例报道，患者年龄分别为48岁和53岁，发生于宫颈（直径5.3cm）、宫颈和子宫体（直径6cm），前者15月后复发（出现盆腔和肺转移），带病生存32月，后者随访6月无复发。在形态学上，肿瘤表现为富于细胞性梭形细胞的增生、炎性浸润、中度异型，核分裂象多见（48/10HPF），免疫组化CD34和S-100弥漫强+，CD10斑片状+、desmin和caldesmon-，pan-Trk灶状弱+。FGFR1-TACC1融合能够组成性激活FGFR1（激酶受体），是该肿瘤的致瘤机制，FGFR1是治疗靶点（如Infigratinib）。

文献报道的RET融合子宫肉瘤发生于20岁患者的宫颈，大体为息肉样肿物，组织学表现为纤维肉瘤样、形态一致的梭形细胞肿瘤，CD34和S-100+，pan-Trk未做，具有RET-SPECCIL融合，该融合可导致RET激酶区激活，肿瘤患者能够接受RET抑制剂（LOXO-292）治疗。由于该肿瘤与伴有RET的IMT具有重叠，所以需要更多的病例进行研究。

FGFR1-TACC1和RET融合肉瘤与NTRK肉瘤具有相似的形态学（梭形细胞肉瘤、呈纤维肉瘤样）和免疫表型（CD34常+，S-100+，平滑肌标记物和ER/PR-），但NTRK肉瘤具有pan-Trk强阳性表达，利用RNA测序能对这3种肿瘤进行区分。

COL1A1-PDGFB融合子宫肉瘤属于罕见（但被低诊断）的肿瘤，可能被（错误地）诊断为未分化子宫肉瘤。COL1A1-PDGFB融合也见于皮肤隆突性纤维肉瘤、婴儿型纤维母细胞瘤COL1A1-PDGFB融合子宫肉瘤患者的发病年龄较NTRK患者大，平均年龄58岁、中位值54岁（43~82岁），位于子宫体或宫颈，大小为5.8~12cm（平均9.5cm，中位值10.1cm），处于ⅠB、ⅢB和ⅣA期，与皮肤/软组织隆突性纤维肉瘤不同，具有侵袭性行为，复发率10%~60%，5年总生存率98%~100%。该肿瘤诊断的基本标准：高度富于细胞（“蓝色”肿瘤），细胞核一致、卵圆形、温和、梭形，核分裂象多少不等（8~45/10HPF），胞质稀少、边界不清，S-100、ER/PR、desmin及caldesmon-，pan-Trk-（仅有2例研究报道），CD34+（可能在纤维肉瘤样转化区域灶状缺失），FISH检测可以明确诊断，患者可以获益于Imtinib治疗。

综上所述，子宫纤维肉瘤样肿瘤多发生于年轻女性，多见于宫颈，具有纤维肉瘤样形态（形态一致的梭形细胞、淋巴浆细胞浸润），免疫组化CD34+、S-100阳性表达不定，ER、PR、平滑肌标记物、SOX10-，pan-Trk在NTRK肉瘤中呈弥漫强+，必须进行RNA测序/FISH加以区分。

（感谢张静、刘爱军教授提供的会议前沿报道）

春日游

杏花吹满头

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