益生菌预防艰难梭菌感染，原来我们都弄错了？

近年来，艰难梭菌已成为医疗机构内感染性腹泻最常见的病原体之一。抗生素的使用是艰难梭菌感染（CDI）和复发的主要风险因素。当抗生素治疗不可避免时，增强结肠菌群可能是降低患者对艰难梭菌易感性的一种方法，通过粪菌移植恢复结肠生态系统对于艰难梭菌感染（CDI）和复发均有明确的益处^[1]。然而，粪菌移植的可接受度差。增强结肠防御的另一种更容易被接受的方法就是使用非致病性微生物补充剂，即益生菌^[1]。那么益生菌对CDI的预防是否有效呢？我们一起来看循证医学证据。

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益生菌未降低CDI的风险的证据

2013年Stephen J Allen等^[2]在《柳叶刀》上发表了关于益生菌在老年住院患者中预防抗生素相关性腹泻（AAD）以及艰难梭菌相关性腹泻（CDAD）的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验（PLACIDE）。该研究招募了近3000名因非腹泻的适应症而接受抗菌药物治疗的老年住院患者，并将他们随机分配，接受由双歧杆菌和嗜酸乳杆菌菌株（n=1493）或安慰剂（n=1488）治疗21天。研究结果显示：益生菌对预防AAD或CDI没有益处。其局限性为：研究中患者群体CDI的发生率低，仅占1%，这一项研究可能不足以显示益生菌的益处。

同年，Daneman N^[3]在《柳叶刀》上发表文章评价：PLACIDE作为迄今规模最大的益生菌一级预防双盲临床研究，其阴性结果可能会打破益生菌证据的平衡。

2017年Vernaya M等^[4]发表于《JBI Database System Rev Implement Rep》的关于益生菌在降低老年患者CDI发病率方面的有效性的系统评价，纳入了包含PLACIDE在内的5项试验（包括3461名受试者）。研究结果显示：在降低老年住院患者CDAD发病率方面，未发现益生菌比安慰剂更有效。该研究的局限性比较明显：纳入的3461名受试者中，近3000名来自PLACIDE研究。

益生菌可降低CDI的风险的证据

2012年Johnston BC等^[5]发表于《Annals of internal medicine》的系统评价和荟萃分析，评估了益生菌预防CDAD的有效性和安全性，尤其针对接受抗菌药物治疗的成人和儿童。研究纳入了20项试验，3818名受试者。结果显示：益生菌可将CDAD的风险降低66%（RR 0.34，95% Cl 0.24-0.49；I²=0%）；在抗生素相关性CDAD发病率5%的人群中（中位对照组发病风险），预防性使用益生菌可将1000人的发病人数减少33人。结论为：中等质量的证据表明，益生菌预防可大大降低CDAD的风险。该研究的局限性为：其中有13项试验存在5%-45%的患者CDAD相关数据缺失。

2017年Shen Nicole T等^[6]发表于《Gastroenterology》的系统评价，通过来自19项随机对照试验的累积证据，证明了益生菌在预防CDI方面的功效，同时表明了及时服用益生菌的重要性——相比更晚给予益生菌，在启动抗菌药物治疗后的2天内给予益生菌能够更好地降低CDI风险。该研究也存在一定的局限性：排除了包括免疫受损、接受癌症治疗、ICU或存在胃肠道疾病的患者^[7]。

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2017年Goldenberg JZ等^[8]发表于《Cochrane Database Syst Rev》的系统评价和荟萃分析纳入31项随机对照试验（包括8672名患者），旨在评估益生菌预防成人和儿童CDAD的有效性和安全性。研究结果表明：益生菌可将CDAD的风险降低60%（RR 0.40，95% CI 0.30-0.52；GRADE=中等）。但亚组分析结果表明：益生菌仅在CDI基线风险＞5%的试验中有效（中等确定性证据），可将CDAD的风险降低70%（RR 0.30，95% CI 0.21-0.42；GRADE=中等）；在基线风险≤5%的试验中无效（低到中等确定性证据）。

随后在2018年，Goldenberg JZ等^[9]又将2017年的研究成果总结后发表于JAMA，承认该研究具有一定的局限性：31项试验中有22项缺失CDAD数据，范围从2%到45%不等，且研究结果对免疫功能低下的患者是否适用尚不清楚。

2020年Stephen B Freedman等^[10]发表于JAMA的文章指出：2017年的这篇Cochrane综述的结论存在误导性，因为31项研究中仅4项显示获益，而且纳入了小型的、质控欠佳的研究，其结果受到CDI基线风险＞15%的5项研究的严重影响，而这一基线风险远远高于世界上任何一家医院的水平。

循证研究一波三折，争议不断，指南怎么说？

2021年美国胃肠病学院（ACG）《艰难梭菌感染的预防、诊断和治疗指南》^[11]：

不推荐使用益生菌来预防正在接受抗菌药物治疗的患者的CDI（一级预防）（有条件推荐，中等质量证据）。

不推荐使用益生菌来预防CDI复发（二级预防）（强烈推荐，证据质量极低）。

2021年美国结肠和直肠外科医师学会（ASCRS）《艰难梭菌感染管理临床实践指南》^[12]：

益生菌可能有助于预防CDI，但不能用于治疗CDI（基于高质量证据的弱推荐）。

总 结

针对CDI基线风险较高的情况，益生菌可能有助于预防CDI，但目前尚没有足够的证据支持益生菌用于CDI的一级预防或二级预防。

参考文献：

[1] van Nood E, Vrieze A, Nieuwdorp M, et al. Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium difficile[J]. The New England journal of medicine, 2013, 368(5): 407-15.

[2] Allen SJ, Wareham K, Wang D, et al. Lactobacilli and bifidobacteria in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea and Clostridium difficile diarrhoea in older inpatients (PLACIDE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial[J]. Lancet (London, England), 2013, 382(9900): 1249-57.

[3] Daneman N. A probiotic trial: tipping the balance of evidence?[J]. Lancet (London, England), 2013, 382(9900): 1228-30.

[4] Vernaya M, McAdam J, Hampton MD. Effectiveness of probiotics in reducing the incidence of Clostridium difficile-associated diarrhea in elderly patients: A systematic review[J]. JBI Database System Rev Implement Rep, 2017, 15: 140-64.

[5] Johnston BC, Ma SS, Goldenberg JZ, et al. Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis[J]. Annals of internal medicine, 2012, 157(12): 878-88.

[6] Shen NT, Maw Anna, Tmanova LL, et al. Timely Use of Probiotics in Hospitalized Adults Prevents Clostridium difficile Infection: A Systematic Review With Meta-Regression Analysis[J] .Gastroenterology, 2017, 152: 1889-1900.e9.

[7] Viggars AP, Gracie DJ, Ford AC. Use of probiotics in hospitalized adults to prevent Clostridium difficile infection: DownGRADE the quality of evidence? [J]. Gastroenterology, 2017, 153: 1451-2.

[8] Goldenberg JZ, Yap C, Lytvyn L, et al. Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhea in adults and children[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2017, 12: CD006095.

[9] Goldenberg JZ, Mertz D, Johnston BC. Probiotics to Prevent Clostridium difficile Infection in Patients Receiving Antibiotics[J]. JAMA, 2018, 320(5): 499-500.

[10] Freedman SB, Schnadower D, Tarr PI. The probiotic conundrum: Regulatory confusion, conflicting studies, and safety concerns[J]. JAMA, 2020, 323: 823-4.

[11] Kelly CR, Fischer M, Allegretti JR, et al. ACG Clinical Guidelines: Prevention, Diagnosis, and Treatment of Clostridioides difficile Infections[J]. The American journal of gastroenterology, 2021, 116(6): 1124-47.

[12] Poylin V, Hawkins AT, Bhama AR, et al. The American Society of Colon and Rectal Surgeons Clinical Practice Guidelines for the Management of Clostridioides difficile Infection[J]. Diseases of the colon and rectum, 2021, 64(6): 650-68.

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本文首发：头号药师空间    作者：牛亚平

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