 免疫治疗近年来备受青睐，不断有患者从免疫治疗这种新的疗法中获益，但并不是所有患者都适用免疫治疗，其中在非小细胞肺癌中占有相当比例的EGFR患者，并不是免疫治疗的潜在获益人群。 单药免疫可能不如化疗 O药、K药是免疫治疗中的老牌干将，其在免疫治疗领域做出的贡献也是最多的，而我们通过两项重要的临床试验看出，免疫治疗单药的疗效不尽如人意。 CheckMate-057试验在既往应用含铂方案化疗进展后非鳞非小细胞肺癌患者中应用O药对比多西他赛，以观察其总生存（OS）及客观反应率（ORR）。 本试验纳入的582例患者中，有82例EGFR突变阳性，分析这82位患者后发现，相比于O药组，化疗组似乎得到了更优的结果（HR=1.18；95% CI: 0.69~2.00）。  KEYNOTE-010试验对K药与多西他赛二线治疗晚期非小细胞肺癌的疗效进行了对比，共纳入1034例患者，K药对比多西他赛无论在高低剂量组都具有显著优势。 然而，在其中86例EGFR敏感突变患者中，K药和化疗组的总生存并未得到统计学差异（HR=0.88；95%CI: 0.45~1.70），甚至在PFS上得到更加偏向于化疗组的结果。   在OAK研究中，也有相似的结果。该实验在先前含铂化疗失败后的非选择非小细胞肺癌患者中，对比二线Atezolizumab（T药）和多西他赛的疗效和安全性。 OAK试验共纳入1225例患者，其中纳入85例EGFR突变并且对TKI治疗耐药的患者，在亚组分析中可以看到，对于这部分患者，T药治疗组的中位OS也不优于多西他赛化疗组（HR=1.24；95%CI: 0.71~2.18）。  这些大型临床试验均显示，EGFR突变非小细胞肺癌患者使用TKI耐药后，后线免疫治疗的疗效并不乐观。NCCN指南指出，EGFR/ALK突变患者接受PD1/PD-L1抑制剂获益较弱，可能并不适合接受PD1/PD-L1抑制剂治疗。 EGFR突变患者接受免疫治疗疗效差的原因可能与该类患者患者的TMB以及PD1表达低相关。在EGFR突变患者中，TMB高的患者比例非常低，TMB低的患者则相对更多。并且在PD-L1高表达的患者中，EGFR突变患者也较少，也有研究证实EGFR突变患者主要表现为PD-L1低表达。 超进展概率更高 “免疫治疗超进展”这种现象其实并不罕见，一些相关报道发现，EGFR突变可能是免疫治疗超进展的原因之一。 一项来自10个国家多中心的回顾性研究发现，肺癌8大常见基因突变的500多例患者在使用PD1/PDL1单药后（主要是二、三线使用），出现免疫超进展的发生率在各个突变都不低，其中EGFR、ALK及RET最高，分别为44.8%、45.5%及43.8%，应引起临床重视。 另一项研究显示，在用PD-1治疗的患者中，相比EGFR阴性，EGFR突变阳性更容易发生超进展，发生率为16.3% vs 1.9%，提示EGFR突变是个危险超进展的因素。 案例分享1 一中国57岁患者，晚期肺腺癌伴脑转移、心包积液及右锁骨上淋巴结肿大，EGFR 20插入突变（p.H773dup）阳性。 患者进行了6周期的培美曲赛+顺铂+贝伐单抗治疗，随后对局部进展的病灶进行了放疗。1个月后，双肺多发转移。 患者在三线使用PD1单抗药物治疗，6周后出现严重的干咳和左下腹疼痛，查有肺、脑、肝、网膜转移和腹膜淋巴结肿大。 再次活检发现除了20ins，还有EGFR扩增和MYC扩增。虽然患者使用了白蛋白紫杉醇和阿帕替尼治疗，但是仍因为快速全身性进展而死亡。    案例分享2 一54岁男性晚期肺腺癌患者，基因检测有EGFR 19del（E746_A750del）和T790M突变，在既往化疗及EGFR靶向进展后，患者使用PD1单抗治疗。 在使用前两个月肿瘤增长了3%；使用1.1个月后，患者出现呼吸急促恶化，CT显示胸部淋巴结进展，并出现新发肝转移灶（增大125%），进展速度增加了41.7倍。遂停用PD1。  免疫治疗并非“神药”，PD-1抑制剂应用于EGFR突变非小细胞肺癌患者的证据尚不足。初治的EGFR突变的晚期肺癌患者还是以靶向治疗为主。靶向耐药后需综合评估，免疫似乎不是唯一选择。 对于无路可走并想要尝试免疫治疗的患者，可以考虑PD-（L）1抑制剂与药物联用，如化疗、抗血管生成类药、CTLA-4抑制剂等。同时，尽量避免EGFR类靶向药与免疫治疗的联用，因为大概率会出现严重的副作用。 未来免疫治疗仍需开展大量随机前瞻性研究，为患者寻找生存希望。  与癌共舞 |
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