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骨骼健康有几个因素共同使转移性前列腺癌患者的平均骨骼并发症风险更高。首先，疾病发作的中位年龄在60年代后期，这意味着转移性疾病患者的平均年龄可能在70多岁（或更远），显然是有生理风险的人群，与年龄相关的骨矿物质密度下降。其次，对复发性疾病（即 ADT）患者进行的主要治疗干预与骨矿物质密度的进行性丧失相关，并不罕见地达到可测量的骨质减少或明显的骨质疏松症，增加患者的骨折风险，即使在非转移性疾病患者中也是如此。最后，在晚期疾病患者中，骨骼是转移性疾病最常见的部位，许多患者在其病程的某个阶段表现出该部位的疾病证据。 指引声明3535. 临床医生应讨论与ADT相关的骨质疏松症的风险，并应评估晚期前列腺癌患者脆性骨折的风险。（临床原理） 讨论 转移性前列腺癌患者由于与年龄和治疗相关的骨矿物质密度损失而面临骨并发症的高风险。134-136骨折风险评估工具（https://www./FRAX/）是一种经过验证的资源，可帮助预测患者髋部骨折的10年概率和重大骨质疏松相关骨折（脊柱，前臂，髋部或肩部骨折）的10年概率。该工具可用于测量或不测量骨矿物质密度。 对于接受雄激素剥夺和其他前列腺癌全身治疗的男性，可考虑使用双 X 线吸收测定法 （DXA） 进行基线骨矿物质密度测量。137,138一些观察性研究评估了骨矿物质密度的变化。139-143许多这些研究表明，骨矿物质密度的最大下降发生在治疗的第一年内，尽管在治疗一年后观察到骨质流失。根据这些观察性研究，在开始全身治疗后 1 年以及之后以更长的间隔重新评估骨质疏松相关风险（FRAX® 和 DXA）是合理的。 准则统计 3636. 临床医生应向患有ADT的晚期前列腺癌患者推荐骨折和骨骼相关事件的预防性治疗，包括补充钙、维生素D、戒烟和负重运动。（临床原理） 讨论 对于晚期前列腺癌患者，没有足够的证据来告知预防骨质流失和虚弱骨折的最佳策略。然而，对于大多数患者来说，根据骨生理学，专家意见和现有临床证据的综合来告知患者骨骼健康的原则是合理的。美国国家骨质疏松基金会为骨骼健康维护提供易于使用的建议（https://www./preventing-fractures/prevention/）。建议包括负重运动、肌肉锻炼、平衡运动、戒烟、减少酒精摄入量以及摄入足够的钙和维生素D。估计每日钙需求量为1，000毫克至1，200毫克，来自食物和补充剂。估计每日维生素D需求量为来自食物，补充剂和阳光的1，000 IU。 指引声明3737. 对于因骨质流失而骨折风险较高的晚期前列腺癌患者，临床医生应建议使用双膦酸盐或地诺单抗进行预防性治疗，并在适当时转诊至熟悉骨质疏松症管理的医生。（临床原理） 讨论 预防和治疗骨质疏松症的药物策略包括口服双膦酸盐（例如阿仑膦酸盐、帕米膦酸盐）、静脉注射双膦酸盐（例如唑来膦酸）和皮下 RANK 配体抑制剂（例如地诺单抗）。需要注意的是，唑来膦酸和地诺单抗的推荐剂量和治疗方案对于骨质疏松性骨折预防和SRE预防的适应症是不同的。例如，唑来膦酸通常每年施用一次，用于骨质疏松症相关的骨折预防，而每月或每三个月用于预防转移性癌症SRE。同样，对于骨质疏松症，地诺单抗每6个月施用60mg，而预防SRE则为每月120mg。 荟萃分析纳入了15项试验，涉及2，634名接受ADT（伴或不伴骨转移）的前列腺癌患者，这些试验被随机分配接受双膦酸盐与安慰剂的比较。接受双膦酸盐治疗的男性患骨质疏松症的风险显著降低（RR= 0.39;95%CI：0.28-0.55;需要治疗的人数[NNT]，以防止另外一名骨质疏松症患者：2.82）。在接受双膦酸盐治疗的患者中，骨质疏松症相关骨折也减少（RR = 0.80;95%CI：0.69至0.94;NNT以防止另一次骨折：167）。在双膦酸盐中，唑来膦酸观察到骨折的最大减少（NNT：14.9）。 地诺单抗可增加前列腺癌患者的骨矿物质密度，并降低骨折风险。在一项针对1，468名接受前列腺癌ADT的男性的试验中，146患者被随机分配到地诺单抗（每6个月60mg）与安慰剂。36个月后，接受denosumab的男性在所有测量部位的骨矿物质密度显着增加，并且在随机化后36个月降低椎体骨折的风险（1.5%对3.9%;RR = 0.38;95%置信区间：0.19 至 0.78;P=0.006）。 鉴于有骨折风险的前列腺癌患者骨质减少和骨质疏松症管理的不确定性，对于选定的患者，应考虑转诊至熟悉骨质疏松症管理的医生。这些可能包括内分泌学家，整形外科医生，初级保健医生或其他专注于骨健康的专家。此外，双膦酸盐或地诺单抗的一种不常见但严重的毒性是颌骨坏死（ONJ）。由于使用这些药物时需要拔牙的男性患ONJ的风险较高，临床医生应在开始使用前考虑由牙医进行评估。 指引声明3838. 临床医生应为骨转移的mCRPC患者开具骨保护剂（地诺单抗或唑来膦酸），以防止骨骼相关事件。（适度建议;证据水平：B级） 讨论 在患有mCRPC和骨转移的男性中研究了破骨细胞靶向药物。在III期，双盲，安慰剂对照试验中，Saad等人。147随机分配mCRPC患者接受4mg唑来膦酸或安慰剂，每3周一次，持续15个月;主要终点是经历至少1次SRE的男性比例。接受唑来膦酸的男性SRE的发生率显着降低（唑来膦酸为33%，安慰剂为44%;P = 0.021）和更长的首次SRE时间（>使用唑来膦酸410天，安慰剂321天;P = 0.011）。与安慰剂相比，病理性骨折的发生率也较低（唑来膦酸为13.1%，安慰剂为22.1%）。菲扎齐等人。148对 1，904 名患有 mCRPC 且骨转移的男性进行了一项非劣效性试验，这些男性被随机分配接受地诺单抗或唑来膦酸，其主要终点为 SRE 时间结局。除了证明地诺单抗不劣于唑来膦酸（20.7 vs 17.1个月，p= 0.0002）外，该试验还表明，地诺单抗在二级分析中改善首次SRE的时间方面优于唑来膦酸（p = 0.008）。地诺单抗的低钙血症发生率高于唑仑膦酸;因此，临床医生应在输注前监测钙水平，在开始使用这些药物之前监测维生素 D 的补充情况，以及 SOC 钙和维生素 D 的维持。 在时间表方面，CALGB 70604149是一项 III 期开放标签试验，随机分配了 1，822 名转移性乳腺癌或前列腺癌 （n=686） 或多发性骨髓瘤患者，每 4 周或每 12 周接受唑来膦酸治疗，持续 2 年。该试验表明，12周给药间隔对预防SRE的不劣效性。次要终点如疼痛评分或体力状态或毒性（包括颌骨坏死或肾功能不全）没有差异。 在随机、双盲、安慰剂对照 III 期 CALGB 90202 试验中，150645名mHSPC患者被分配1：1接受唑来膦酸（每4周静脉注射4mg）或安慰剂。进展为CRPC后，所有患者均交叉使用开放标签唑来膦酸。唑来膦酸组首次SRE的中位时间为32.5个月，安慰剂组为29.8个月（HR= 0.96; 95%CI：0.76至1.22;P=0.74）。组间OS相似（HR= 0.89; 95%CI：0.70 - 1.14;P=0.34）。该研究得出结论，在HSPC和骨转移的男性中，早期使用唑来膦酸治疗与降低SRE或死亡风险无关。 |
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