【每周知识】疾病知识：囊性纤维化（CF）[1]——北欧传说中的“咸吻”

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2022

04.28

1.疾病概述
2.北欧传说中的“咸吻”

3.发现和命名

4.流行病学

5.疾病症状

6.疾病诊断

7.疗法研究

疾病概述

   CF 

囊性纤维化（pulmonary cystic fibrosis，CF）是一种遗传性疾病，会对肺部、消化系统和身体其他器官造成严重损害。由于囊性纤维化跨膜转导调节蛋白位于多种腺体的上皮细胞的顶部质膜中，因而该病会影响不同种类的分泌细胞产生的细胞液，患者的细胞分泌液会变得粘稠，无法对细胞表面进行润滑，还会导致尤其是肺部或胰腺中的管路堵塞。

图1 囊性纤维化会导致肺部或胰腺中管路堵塞

囊性纤维化是进行性疾病，患者常常需要日常护理，还会严重影响生活质量。但随着各种医疗技术的迭代进步，患者的生活质量已有了较大的改善，大部分都能上学工作，预期寿命也大幅度延长。

北欧传说中的“咸吻”

   CF 

囊性纤维化在被承认是一种疾病之前，常被归咎于不同原因，胰腺问题、呼吸道感染、营养不良等等，最令人匪夷所思的是北欧的一个关于婴儿“诅咒”的传说。传说当婴儿出生时，如果轻吻它的额头感觉很咸，那么这个婴儿是受到“诅咒”的，将很快死去。当时没有人能给出科学的解释，更没有人料到这一现象将成为解密疾病的关键。患有该病的儿童也因为汗液像薯片味，被称为“薯片味的孩子”。

图2 北欧传说中的咸吻

发现和命名

   CF 

上世纪30年代末，美国病理学家多萝茜·安德森（Dorothy Andersen）在解剖营养不良儿童尸体的过程中发现，一些患儿存在胰管扩张呈囊状和广泛纤维化现象，于是将此描述为“胰腺囊性纤维化”，囊性纤维化由此被发现并得名。其他科学家们很快发现，这是一种常染色体隐性遗传疾病，并不只影响胰腺，还会引起人体多个器官病变，包括消化道、肺脏等，因此临床上常与其他疾病混淆。

1949年，一场突如其来的热浪带来了新的发现，正在医院照顾囊性纤维化患儿的儿科病理学家保罗·迪桑特·阿格涅斯（Paul di Sant’Agnese）察觉到，一些病人出现了严重的中暑和脱水反应。通过进一步研究，他找到了导致这一反应的根源，患者汗液中的盐分显著高于正常人。依据该症状，1959年Gibson等人建立了定量毛果芸香碱离子电渗法，用于诊断囊性纤维化。

该方法简单易行，同时敏感性和特异性也很高，因而被人们作为诊断囊性纤维化的权威标准，规定汗液氯离子浓度＞60mmol/L时，呈阳性。虽然这种方法是一种比较好的诊断方法，但遇到临床表现不是很典型、汗液中氯离子浓度处于中间范围或刚出生48小时内的婴儿时，就不适合使用。

流行病学

   CF 

囊性纤维化是一种常染色体隐性遗传病，在高加索人群中是最常见。在新生儿中的发病率为1/2500-1/3500。有研究报道，每25个欧洲人血统中就有一个人具有该病突变，被称为携带者，而携带者之间的婚配，后代有四分之一的概率患病。在美国人群中发病率为1/3500；在亚洲发病率较低。

疾病症状

   CF 

一些国家会对新生儿进行基因筛查，出生后一个月就能确认是否患有囊性纤维化，此时新生儿还不会表现出典型的症状。未经过基因筛查的新生儿，可能要等到出现体征和症状后才会被确诊，有些人可能到十几岁或成年后才会出现症状。囊性纤维化的体征和症状大多会影响呼吸系统和消化系统，因疾病的严重程度而异。即使是同一个人，症状也可能会随着时间的推移而出现恶化或改善。成年后被确诊通常病情较轻，并且更有可能出现非典型症状，如反复发作的胰腺炎、不孕不育症和反复发作的感染性肺炎。

呼吸道体征和症状,与囊性纤维化相关的黏稠液体会堵塞肺部输送空气的管道。可引发的体征和症状有：

❖ 鼻窦粘膜病变

❖ 反复的和慢性的支气管炎

❖ 支气管扩张

❖ 慢性咳嗽、间断有痰、劳力性呼吸困难

❖ 气道严重破坏

❖ 肺部实质性纤维化

消化系统的体征和症状，稠密的黏液也可能阻塞管道，导致无法将消化酶从胰腺运输到小肠中。没有这些消化酶，肠道就无法完全吸收摄取食物中的营养。结果通常是：

❖ 肠道阻塞，特别是在新生儿体内（胎粪性肠梗阻）

❖ 远端肠梗阻

❖ 胰腺外分泌功能障碍，体重增长和身体生长缓慢

❖ 临时出现急性或慢性胰腺炎

❖ 肝胆疾病

❖ 慢性或严重便秘，可能包括排便时反复用力，最终导致部分直肠脱肛（直肠脱垂）

生殖系统的体征和症状，CFTR基因突变在男性不育中多表现为先天性双侧输精管缺如、单侧输精管缺如和精子质量下降。女性患者可以生育，但是在妊娠过程中需要特别注意肺活量对妊娠的影响。

❖ 男性会有无精子症状，往往是输精管萎缩或纤维化导致

❖ 女性可能因为宫颈粘液异常导致生育能力下降，但可以生育

其他并发症：

❖ 贫血。有接近40%的患者有贫血，接近10%的患者有严重的贫血。慢性感染也会导致贫血。有的患者表现为三联征：低蛋白血症、水肿和贫血。

❖ 慢性感染。肺和鼻窦内黏稠的黏液最容易滋生细菌和真菌。患者通常患有鼻窦感染、支气管炎或感染性肺炎，经常出现耐抗生素或难以治疗的细菌感染。

❖ 鼻息肉。鼻内膜由于发炎和肿胀，会长出柔软的肉芽样赘生物（息肉）。

❖ 咳血。支气管扩张病灶见于肺内血管附近。气道损伤加上感染可能导致咳血。通常只有少量血，但也可能危及生命。

❖ 呼吸衰竭。囊性纤维化会严重损坏肺组织，阻止其正常工作。通常表现为肺功能逐渐恶化，最终可能危及生命。呼吸衰竭是最常见的死亡原因。

❖ 糖尿病。胰腺分泌胰岛素，而身体需要它来利用糖。囊性纤维化增加患糖尿病的风险，约20%的青少年和40%至50%的成年患者会患上糖尿病。

❖ 营养缺乏。稠密的黏液可能阻塞用于将消化酶从胰腺运至肠道的管道。没有这些酶，机体无法吸收蛋白质、脂肪或脂溶性维生素，就不能获取足够的营养。这可能导致生长迟缓、体重减轻或胰腺发炎。

❖ 骨质疏松。患者发生危险性骨质疏松的风险高，还也可能出现关节疼痛、关节炎和肌痛。

❖ 心理健康问题。慢性病可能会引起恐惧、抑郁和焦虑等情绪。

疾病诊断

   CF 

为诊断囊性纤维化，通常会进行体检、检查症状和基因检测等多种检测。

新生儿筛检与诊断

在夫妻决定生育前，可以进行遗传咨询，确定夫妻双方是否致病基因CFTR携带者。还有对胰腺释放的胰蛋白酶原（IRT）进行检测，但该结果会因为早产或分娩压力大而出现波动。

医生可能会在婴儿至少2周大时进行汗液试验。将一种能产生汗液的化学物质涂在小块皮肤上。随后收集汗液进行检测，看看含盐量是否比正常情况更高。

大龄儿童和成人的检查

如果患者反复出现胰腺炎、鼻息肉、慢性鼻窦或肺部感染、支气管扩张或不育症等，建议进行遗传学检查和汗液检查。

检测方法

❖ 检测汗液中的氯离子：是最重要和简单的检测手段，比较适合初筛。

❖ DNA检测CFTR基因上是否有突变：如果患者的两个等位基因皆有CFTR突变，则可确诊。

❖ 鼻电位差（NPD）：检测鼻两侧的电位差，对患者来说，电位差大，对刺激的反应小。

图3 汗液检测可用于囊性纤维化的诊断

疗法研究

   CF 

❖ 靶向基因的药物：Trikafta，是含有elexacaftor、依伐卡托和替扎卡托的最新组合药物，获批准用于治疗12岁及以上的患者，被许多专家认为是重大突破。Symdeko，是含有替扎卡托和依伐卡托的复方药物，获批准用于治疗6岁及以上的患者。Orkambi，是含有鲁马卡托和依伐卡托的复方药物，获批准用于治疗2岁及以上患者。依伐卡托（Kalydeco）已获批准用于治疗6月龄及以上的患者。使用这些药物的时候需要关注药物的副作用。

❖ 气道廓清术

❖ 肺康复治疗

❖ 外科手术及其他医疗操作，包含鼻腔手术、氧疗、无创通气、通食管、肺或肝脏移植

参考文献及引用图片来源：

[1] https://www./zh-hans/diseases-conditions/cystic-fibrosis/symptoms-causes/syc-20353700

[2] http://endo.dxy.cn/article/140307

[3] https://med.sina.com/article_detail_103_2_75513.html

[4] https://app./jp/topic/general-report/cystic-fibrosis

[5] 张建琴. 俄克拉荷马州囊性纤维化携带者筛查及基因测序分析[D]. 吉林大学.