坏疽性胆囊炎的诊断和治疗进展

中华外科杂志 普外空间 2022-05-06 18:00

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作者：李征，贾善勇，刘凤祝，押丽静

文章来源：中华外科杂志, 2022, 60(4)

摘 要

坏疽性胆囊炎是急性胆囊炎的一种，其病程进展迅速、早期诊断困难、病死率高，临床医师在工作中极易出现漏诊、误诊。然而在各类指南中，坏疽性胆囊炎多未被重视。本文对坏疽性胆囊炎的发病机制、病理学表现、流行病学、临床诊断及治疗方式进行了系统性归纳整理，希望为临床医师提供一个完整清晰的诊治流程。

当急性胆囊炎患者的胆囊出现坏疽、穿孔、黄色肉芽肿性炎症、出血、气肿等继发性改变时，被称为严重型急性胆囊炎，亦被称为复杂性胆囊炎［1, 2］。复杂性胆囊炎目前分为5类，分别为出血性胆囊炎、坏疽性胆囊炎、气肿性胆囊炎、无结石性胆囊炎和黄色肉芽肿性胆囊炎，坏疽性胆囊炎是其中较常见的一类［3］。我国发布的急性胆囊炎相关指南［4］与东京指南［5］均缺少对坏疽性胆囊炎的系统性描述，临床医师在工作中极易出现漏诊、误诊。因此，我们对坏疽性胆囊炎的发病机制、病理学表现、流行病学、临床诊断及治疗方式进行系统性归纳整理，希望为临床医师提供一个完整清晰的诊治流程。

一、坏疽性胆囊炎的发病机制和病理学表现

胆囊结石是坏疽性胆囊炎最常见的潜在病因，细菌入侵胆囊、胰液反流产生化学性炎症、因晚期动脉炎造成血管改变等因素亦可导致胆囊急性炎症反应，造成胆囊壁的局部乃至整个胆囊的缺血、坏疽［6］。

坏疽性胆囊炎的病理过程分为4个阶段：水肿期（2~4 d）、坏死期（3~5 d）、化脓性期（7~10 d）和慢性胆囊炎期，其中坏死期和化脓性期包括急性胆囊炎的坏疽性变化，病情进展速度取决于胆囊梗阻程度和管腔内压力［7］。胆囊管持续梗阻引起的供血不足、胆囊壁张力增大，均可导致上皮细胞损伤；而受损的上皮细胞膜会释放磷脂酶引发炎症反应，导致胆囊壁缺血，最终发生坏死和穿孔［8］。坏疽的胆囊肉眼形态多表现为胆囊管腔扩张、黏膜下水肿、出血、胆囊壁增厚，同时胆囊底血管分布少，是最常见的穿孔区域。病理学表现通常有以下几点：（1）由水肿、血管淤血、黏膜坏死、溃疡和中性粒细胞浸润等导致的急性胆囊透壁性炎症［2］；（2）胆囊壁内脓肿形成；（3）因胆囊动脉闭塞和（或）胆囊管持续阻塞导致的胆囊壁全层缺血性坏死或溃烂［9, 10, 11］。

关于坏疽性胆囊炎机制及病理学的研究虽多，但该病尚无具体的定义，多数文献仅将其病理学改变或病因作为其定义使用。我们通过整理坏疽性胆囊炎的研究文献，尝试将其定义为：因胆囊颈、胆囊管结石嵌顿或细菌入侵及动脉炎等因素，引发胆囊炎症，造成其供血不足和胆囊壁张力增大，最终出现胆囊壁进行性缺血、坏死、穿孔的一类复杂性急性胆囊炎［6，8, 9，12］。

二、坏疽性胆囊炎的流行病学特征

坏疽性胆囊炎患者中，男性多于女性，可能与男性疼痛阈值较高导致就诊延误有关［9，13］。老年人（年龄>50岁）是坏疽性胆囊炎的高发人群，高血压病、糖尿病、冠心病等慢性疾病被认为是坏疽性胆囊炎的危险因素，其中糖尿病与冠心病更是其独立危险因素［13, 14, 15］。而延迟入院作为轻症患者的常见情况，在部分研究中被认为是发生坏疽性胆囊炎的危险因素［16］。既往有文献显示，坏疽性胆囊炎患者中50%合并高脂血症［8］，但这一数据的临床意义尚不明确。

三、临床诊断

由于坏疽性胆囊炎是病理学分类，故在术前对其作出诊断较困难，多数患者于术中被发现［8］。但因其病情进展速度快、病死率高，一旦漏诊可能造成严重后果，故通过该病的病因、高危人群、危险因素及病史、体征、辅助检查等方面的特点，进行早期诊断和早期治疗十分重要。

（一）病史和体征

本病患者多有胆囊结石病史，部分可有反复发作急性胆囊炎的病史。少数胆囊结石为首次发现，极少数为无结石性急性胆囊炎。患者多伴有高血压、糖尿病、冠心病等，而高龄和男性作为该病的高发人群，应予以重视。由于病程进展迅速，患者可在早期出现不可缓解或反复发作的剧烈腹痛，甚至出现顽固性呃逆等表现［8］，此类患者多在72 h内发展为坏疽性胆囊炎［17］。

坏疽性胆囊炎患者可有Murphy征阳性、右上腹压痛及可触及压痛肿块的体征，亦有部分患者可为Murphy征阴性或由阳转阴的情况，考虑多与胆囊壁缺血坏死造成的胆囊去神经化有关［18］。若病程进展至胆囊坏疽、穿孔，胆汁或脓液进入腹腔，可继发弥漫性腹膜炎，病死率极高［6］。

（二）辅助检查

坏疽性胆囊炎患者的病史、体征多缺乏特异性，因此，实验室检查与影像学检查在早期诊断和术前评估中有重要作用。

1.实验室检测：白细胞计数是最常用的炎症指标。有研究结果显示，坏疽性胆囊炎患者的白细胞计数较急性胆囊炎患者高［（13.2±7.98）×109/L比（10.26±4.5）×109/L］［19］，95%的坏疽性胆囊炎的白细胞计数>10×109/L［9］。但由于白细胞计数缺乏统一的诊断标准，在临床中较难推广应用。C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、中性粒细胞与淋巴细胞比率（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）亦为常用的炎症指标。

有研究结果显示，CRP升高提示胆囊的组织学状态不佳，有助于识别坏疽性胆囊炎，灵敏度高达90.6%，阴性预测值为95%；CRP升至200 mg/L时，对预测坏疽性胆囊炎的阳性预测值为50%，灵敏度和阴性预测值达100%，CRP升高亦是急诊手术及腹腔镜胆囊切除术转为开腹手术的有效炎症标志物。而NLR在坏疽性胆囊炎患者中亦会显著升高，有研究结果表明，CRP与NLR均是急性胆囊炎严重程度的独立相关因素，可协助坏疽性胆囊炎的诊断及预后评估［12，20, 21, 22, 23, 24］。全身炎性反应综合征在坏疽性胆囊炎患者中的发生率较高（62.5%［13］），降钙素原、血小板与淋巴细胞比率（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）、乳酸盐均是判断全身炎症反应活跃程度的指标，但在协助诊断坏疽性胆囊炎和评估预后方面的作用欠佳［22］。

CA19-9作为肿瘤标志物常用于胰腺癌的诊断，而D-二聚体作为血管内血栓形成的标志物，常用于识别体内高凝状态和纤溶亢进，两者较少用于判断炎症的指标。但近年来有研究者发现，CA19-9在胆囊结石性胆囊炎和坏疽性胆囊炎患者中可明显升高，而在术后随访中降至正常范围［25, 26］；亦有研究者发现，D-二聚体和CA19-9在坏疽性胆囊炎中可大幅升高，与炎症的严重程度具有相关性，联合检测可用于胆囊炎症严重程度的预测及坏疽性胆囊炎的早期诊断，并可对术前准备、手术方案和时机选择、手术风险评估有指导意义［27, 28］。

综合上述研究结果提示：（1）CRP和NLR是诊断坏疽性胆囊炎及评估预后的有效指标，CRP升高提示有急诊手术或腹腔镜中转开腹手术的风险；（2）白细胞计数虽在坏疽性胆囊炎和急性胆囊炎中有明显差异，但仍缺乏量化标准，难以推广应用；（3）CA19-9及D-二聚体虽不是常用的炎症指标，但目前研究结果均提示两者可用于坏疽性胆囊炎诊断和术前评估；（4）降钙素原、PLR、乳酸盐等虽为判断全身炎症反应的常用指标，但目前研究结果尚不支持其对坏疽性胆囊炎的诊断作用。

2.影像学检查：影像学检查在急性胆囊炎诊断中有重要地位，可在术前为临床医师提供胆囊大小、胆囊壁厚度、胆囊腔内情况、胆囊管、胆囊结石及胆囊周围状态等信息。胆囊腔内异常（黏膜脱落、出血、气体）、胆囊壁异常（条纹、不对称壁增厚、气体、超声反射和造影增强丧失）和胆囊周改变（脂肪性回声、胆囊周液、脓肿形成）等亦是坏疽性胆囊炎诊断的关键［2］。

超声检查作为急性胆囊炎最常用的影像学检查方式，具有便捷、经济、无创、无辐射等优势，可测量胆囊长短轴、胆囊壁厚度和分层，发现结石嵌顿、碎片回声及周围液体聚集等，同时超声-Murphy征是诊断急性胆囊炎的重要体征之一［5，7，29］。现有研究结果显示，坏疽性胆囊炎的超声特征为腔内膜，即胆囊腔内黏膜脱落、溃疡或纤维渗出物所形成的超声影像；同时还可出现局灶性壁膨出、溃疡和破裂等，以上征象多与胆囊穿孔风险增加相关；而多数坏疽性胆囊炎患者的超声-Murphy征为阴性，考虑与胆囊壁坏疽导致的去神经化有关［7，11，18］。胆囊壁纹作为坏疽性胆囊炎的另一个特征，病理学表现为黏膜下水肿，间接提示胆囊腔内压力升高，可作为即将发生缺血的指标。

近年来，多项研究结果显示，胆囊壁纹在坏疽性胆囊炎的出现率为50%［19］、96%［30］、58%［7］。有研究者指出，胆囊内膜和胆囊壁的不对称及局部不规则性改变，多提示坏疽性胆囊炎的存在［31］；坏疽性胆囊炎常伴有不规则的胆囊周围积液；腔内膜虽是其特殊征象，但并不常见，有28%的坏疽性胆囊炎患者因无超声-Murphy征及胆囊壁<3 mm，无法做出相应诊断［8］。也有报道提出胆囊壁水肿、胆囊扩张（短轴>4 cm）、胆囊周围积液均应作为坏疽性胆囊炎的预测指标［1］。超声造影作为一项特殊检查，坏疽性胆囊炎多表现为胆囊壁不连续或不规则强化。

有研究结果显示，超声造影检测坏疽性胆囊炎的准确率高达83%［30］。由此我们可得出结论：（1）腔内膜是坏疽性胆囊炎的特征性表现，但出现率不高；（2）胆囊壁纹作为另一个特征性指标，一经发现，应警惕坏疽性胆囊炎的可能；（3）胆囊壁水肿、不对称及局部不规则改变或不均一、条纹状增厚的出现多提示坏疽性胆囊炎；（4）胆囊扩张、胆囊周围积液，应警惕坏疽性胆囊炎的可能；（5）超声检查结果显示急性胆囊炎表现但超声-Murphy征阴性时，同样可能为坏疽性胆囊炎；（6）超声造影图像中出现胆囊壁不连续或不规则强化时，提示坏疽性胆囊炎。CT平扫诊断急性胆囊炎的准确率低于超声检查，但发展为复杂性胆囊炎（坏疽、出血、肺气肿改变或穿孔）时，CT检查在评估疾病总体程度和指导治疗方面有临床价值［2］。

有研究结果表明，胆囊壁内或腔内气体、腔内膜、胆囊壁不规则和胆囊周围脓肿是其CT平扫的特征性表现，而壁强化减弱、胆囊周积液、胆囊扩张和胆囊壁增厚等特点也与坏疽性胆囊炎有关［20，32］。有研究结果显示，胆囊壁增厚、胆囊周积液和胆囊扩张（最大周径>4 cm）是严重型胆囊炎的预测因素，而壁纹、胆囊周脓肿和炎症是坏疽性胆囊炎的预测因素［19，33, 34］。CT平扫发现高密度胆囊壁影像也有助于诊断，其原理可能为黏膜对缺血高度敏感，早期黏膜坏死和出血可能导致CT检查发现高密度影，但急性胆囊炎亦可出现类似情况［19，35］。

Bennett等［32］发现，腔内膜在简单型和复杂型胆囊炎中的出现率相似，壁纹则在坏疽性胆囊炎中的出现率略高；Soyer等［36］的研究结果显示，80%的急性胆囊炎患者出现了壁纹，Chang等［19］则认为在未扩张的胆囊中出现腔内膜或壁纹时，坏疽性胆囊炎的可能性较小。另外，CT边缘征可能亦有助于坏疽性胆囊炎的诊断［37］。而增强CT检查发现胆囊壁强化减弱，对于坏疽性胆囊炎有中等灵敏度和高特异度［3，19］。

Maehira等［33］的研究结果亦提示，坏疽性胆囊炎患者邻近胆囊的肝脏在CT增强扫描动脉期出现较非坏疽性胆囊炎更明显的一过性局灶性增强。因此，当CT平扫显示胆囊壁内或腔内气体、壁不规则、胆囊扩张（最大周径>4 cm）、胆囊周围脓肿、壁纹、腔内膜或增强CT检查结果显示胆囊壁强化减弱及胆囊床处肝脏的局灶性增强时，应警惕坏疽性胆囊炎的可能。

MRI和磁共振胰胆管成像（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）诊断胆道结石和胆囊炎的灵敏度和特异度高于超声和CT检查，在超声和CT成像不理想时可作为补充检查手段［3，38］。有研究者发现，MRCP可发现临床症状不明显、超声和CT未发现的隐匿性胆囊穿孔［39］。坏疽性胆囊炎的MRI表现通常与CT表现相似，多显示为胆囊扩张、腔内膜、胆囊壁不规则强化或低强化、胆囊壁溃疡、隆起或缺损。一旦出现上述征象，多考虑胆囊穿孔风险增加，应急诊手术治疗［3，20］。有研究者发现，MRI图像中出现的胆囊黏膜斑片状强化和边缘间断征，在病理学上与坏疽灶对应，此时应行紧急手术治疗，但其准确率尚缺乏进一步研究结果支持［40］。

四、治疗方式

手术治疗是急性胆囊炎的首选治疗方式，而保守治疗则为评估手术风险、术前准备及紧急引流时的支持治疗。坏疽性胆囊炎因其特殊的发病机制，一经发现应立刻进行手术干预。腹腔镜下胆囊切除术（laparoscopic cholecystectomy，LC）、开腹胆囊切除术和胆囊引流术+择期LC是目前常用的3种手术方式。

1.LC治疗坏疽性胆囊炎：坏疽性胆囊炎按严重程度分级，属于中度急性胆囊炎，建议在拥有先进中心或丰富手术经验医师的情况下实施LC［5］。但在临床中LC更多用于发病较早、胆囊壁坏疽水肿较轻、Calot三角区解剖清晰、胆囊未穿孔、胆囊床肝区未形成脓肿或大面积炎症浸润的患者。有研究结果显示，虽然坏疽性胆囊炎对于LC的技术要求很高，但若术者具有丰富的LC经验，LC与开腹胆囊切除术的安全性和有效性类似［41］。LC虽是坏疽性胆囊炎的理想手术方式，但对于病史、体征、术前影像学及实验室检查结果高度提示坏疽性胆囊炎且存在死亡高危因素时，通常开腹转化率较高，应慎行LC。

2.开腹胆囊切除术治疗坏疽性胆囊炎：开腹胆囊切除术是传统的胆囊切除术方式，亦是LC施行困难时的应急措施［42］，虽然手术创伤较大，但更适用于疾病进展快、穿孔风险高、解剖不清的坏疽性胆囊炎患者。有研究结果表明，与简单型急性胆囊炎相比，坏疽性胆囊炎患者接受开腹胆囊切除术的比例更高（15%~21%）［14］。

3.胆囊引流术+择期LC治疗坏疽性胆囊炎：胆囊引流术是无法耐受手术和保守治疗失败且存在手术高危因素患者的常用替代治疗方式。常用方法包括：经皮经肝胆囊穿刺置管引流术、经皮经肝胆囊穿刺抽吸术、内镜下经乳头胆囊引流、超声内镜引导下胆囊引流术、内镜下经乳头鼻胆管引流术和胆囊支架植入术等，而经皮经肝胆囊穿刺引流+术后2个月择期LC则是外科常用组合方法［43］。但此方法是否适用于已出现胆囊穿孔、胆汁性腹膜炎的患者，还有待进一步的商榷。

坏疽性胆囊炎是一类严重的复杂性胆囊炎，病情进展快、病死率较高，熟悉和掌握坏疽性胆囊炎的疾病特征，早期诊断、术前充分评估、合理的治疗方案和时机是降低坏疽性胆囊炎病死率、并发症和缩短术后住院时间的关键。

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