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刚刚过去的四月，全球“药王”悄然易主。 4月28日，默沙东2022年第一季度业绩显示，PD-1抑制剂Keytruda（K药）卖出48.09亿美元，单季销售额第一次超过阿达木单抗“修美乐”，成为新一代“药王”。 K药上市已经八年，销售未见疲软，今年一季度增长27%，在三阴性乳腺癌、肾细胞癌和黑色素瘤等关键肿瘤市场保持极好的增长势头。 当年，“修美乐”是以挑战者的姿态出现的，把英夫利昔单抗踩在脚下成为药王；K药也类似，在O药之后上市，但已经把前浪拍在沙滩上。 但是，K药面临的竞争局面比修美乐更复杂。中国市场上目前K药有12个竞争对手。在海外市场上，除了外资品种，国内品种也都削尖脑袋要出海，将来K药面对的是全面竞争。 对于新晋药王来说，这不是个好征兆。 新药王危机四伏 全球“药王”是医药行业的风向标。一旦切换，往往意味着技术平台或治疗领域的大挪移。 2012年，“修美乐”取代“立普妥”，至今已蝉联药王十年。“立普妥”是辉瑞的心血管药物，代表着慢性病需求为主导的时代，“修美乐”则是自体免疫药物的代表。 十年间，“修美乐”销售额从94.8亿美元一路升到206.96亿美元，累计销售额超1800亿美元。如今从趋势来看，制药神话将由PD-1来续写。 2014年9月K药上市，从此在药品销售排行榜上一骑绝尘。2021年K药销售额高达172亿美元，同比增长20%。按照这一增速，K药今年的销售有望突破200亿美元。而阿达木单抗的专利将在2023年全面到期，艾伯维公司已经在培育新品种。 
不过，K药的销售增长遇到的阻力，远比阿达木单抗要大。可以明确的是，K药的营收增速已经在逐年下落。除了外资的品种外，中国的PD-1新势力对K药也造成了一定的冲击，一方面在中国K药无法一家独大，另一方面，信达、百济神州、君实等企业还在谋求出海，在国际上抢夺更多蛋糕。 
图：国内PD-1类药物基本情况 虽然从目前看，信达、君实先后出海受挫，但必定有越挫越勇者，也有前赴后继者。 PD-1的内卷是全球共有的现象。2021年12月，FDA的两位顶级癌症医生在《新英格兰医学》杂志上联合发文表示：全球PD-1/PD-L1市场已经冗余，但数据显示目前仍有超过2000项临床试验正在进行中。 手握“重磅炸弹”，意味着依靠单款产品就能至少带来10亿美元的年销售额，这是所有药企的梦想；手握“药王”，意味着在招招见血的高手对决赛上，也能打出不俗的成绩，正如辉瑞靠着“立普妥”，迅速成为全球销售排名第一的制药企业，艾伯维靠着“修美乐”，稳稳坐在药品销售额前十的位置上。 这一次，接力棒交到了默沙东手里，前有辉瑞新冠疫苗，后有无数追兵，K药能跑多久，能跑出怎样的赛绩？ 没有人知道。人们能够看到的是，围观的巨头们已拧紧发条，准备抢跑下一程。 内卷之下，适应症为王 2022年3月，复宏汉霖的 PD-1“斯鲁利单抗”上市，成为国内第13款PD-1/PD-L1产品。目前，这些PD-1/PD-L1产品一共涉及14个癌种，49个适应症。 作为一个划时代的产品，PD-1因其广谱的机制被视为“万能抗癌药”，药企争前恐后地开发新适应症。默沙东跑得最快。K药目前有近30个适应症，并在持续开展临床试验，这成为它销售额持续增长的动力源，也是在无数竞争对手中地位超然的底气。 在中国，默沙东的适应症达到8项，是13家企业中适应症最多的之一，和百济、恒瑞一样。老对手百时美施贵宝有6个适应症。而康方、复宏汉霖这样的新玩家才只有一个适应症获批。 
图：国内上市部分PD-1获批适应症 不仅如此，无论是为了证明自身药物优越性，还是CDE打击伪创新要求的“阳性对照”，都让多家药企选择针对K药开展头对头或对照试验。按照惯例，其他PD-1要获得FDA批准，适应症和K药一样的，一般都要做头对头试验。 据此前健识局统计，至少包括恒瑞、百济神州、君实、信达、乐普在内的企业都与K药做过头对头。 
K药的专利将在2028年到期，几十项适应症铸成了它的护城河。 在激烈的内卷中，拓展适应症范围已成为“攀比”焦点。K药也不是样样都好，一些没做成的适应症成了其他企业“捡漏”的捷径，给国内企业带来一些机会。比如K药和O药撤销的小细胞肺癌适应症，就有多家国内企业在研。 复宏汉霖、君实生物等高管都对外表达过：PD-1的故事还没有结束，患者的治疗需求依然存在。 
不过企业和资本的热情已经减退了不少。今年以来，四个多月里国内只有复宏汉霖的斯鲁利单抗一个产品获批，适应症方面，国内也才批了5个。 没有永远的药王，只有永远的竞争。接下来的故事很简单：其他产品负责超越K药，K药负责超越自己。 文 | 张铃 运营 | 廿十三 #创新药企##K药# |
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