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5 月 11 日，罗氏公布了 TIGIT 单抗 tiragolumab 联合 PD-L1 单抗阿替利珠单抗（Tecentriq®）一线治疗 PD-L1 高表达局部晚期或转移性非小细胞肺癌的 III 期临床 SKYSCRAPER-01 研究的中期分析结果：未能达到无进展生存期（PFS）的共同主要终点。另一个主要终点总生存期（OS）尚未成熟，罗氏将继续开展这项临床研究直至下一次计划内的数据分析。 值得一提的是，这已经是罗氏TIGIT的第二项 III 期临床挫折了。今年3月，其TIGIT单抗tiragolumab+Tecentriq+化疗的联合方案在一个叫做SKYSCRAPER-02（广泛期小细胞肺癌一线治疗方案）Ⅲ期临床宣告失败，未达到其无进展生存期共同主要终点，在中期分析中也没有达到总生存期 （OS）的共同主要终点。 Tiragolumab为靶向TIGIT完全人源的单克隆抗体,是全球TIGIT抑制剂研发进展中最快的候选药物。TIGIT这个靶点也是因为Tiragolumab在2020年ASCO会议的惊艳亮相而被业内广泛注意。在非小细胞肺癌中，Tiragolumab联合atezolizutnab显著改善PD-L1高表达非小细胞肺癌患者总体响应，与atezolizutnab单独使用相比，联用后患者的客观缓解率（ORR）实现了翻倍（31.3%VS16.2%）疗效，PFS 为 5.4 个月 vs 3.6 个月，降低了患者疾病恶化或死亡风险 43%。凸显了显著的临床意义。  但无论是本次公布中期结果的SKYSCRAPER-01 研究，还是在SCLC中探索的SKYSCRAPER-02研究，两项都是Tiragolumab的重要 III 期临床研究，都以失败告终。Tiragolumab的肺癌之路几近走到终点，现等待OS结果。 罗氏首席医疗官兼负责人Levi Garraway博士说：“虽然这些结果不是我们在第一次分析中所希望的，但我们期待看到这项研究成熟的总生存期以确定下一步产品全球开发。我们仍然相信TIGIT可能在癌症治疗中发挥作用，我们将分享我们的tiragolumab计划的更多结果。” TIGIT是由1个细胞外免疫球蛋白（Ig）可变结构域、1型跨膜结构域和1个胞内结构域组成。胞内结构域具有2个在小鼠和人类中保守的抑制基序：免疫受体基于酪氨酸的抑制基序（ITIM）和Ig尾酪氨酸样（ITT）基序。  TIGIT通过多种机制潜在地抑制固有免疫和适应性免疫。TIGIT与DCs或肿瘤细胞上表达的CD155结合，诱导CD155 磷酸化并触发信号级联反应，促进免疫耐受性DCs形成，减少白细胞介素-12（IL-12）产生并促进IL-10分泌。  TIGIT还可以直接抑制CD8+T细胞效应，或TIGIT+Treg可以抑制CD8+T细胞，防止癌细胞清除。抗TIGIT激动剂抗体通过减弱T细胞受体（TCR）驱动的激活信号来抑制T细胞增殖和功能。此外，多项证据表明TIGIT阻碍CD155介导的CD226活化，TIGIT/CD226表达可平衡调节T细胞和NK细胞的效应功能。 目前，不管是跨国药企还是本土药企，围绕TIGIT靶点研发新药都在日程中，其中领头的有罗氏的tiragolumab、Arcus Biosciences的Domvanalimab\默沙东的vibostolimab和百济神州的Ociperlimab，这四者都已处于临床Ⅲ期。  1、Domvanalimab Domvanalimab是Arcus Biosciences公司研发的Fc沉默的抗TIGIT单克隆抗体。目前开展的招募皆以适应症以非小细胞肺癌为主。ARC-7实验是一项评估Zimberelimab单药、Zimberelimab和Domvanalimab联用、Zimberelimab和Domvanalimab及etrumadenant联用，用于治疗PD-L1 阳性、局部晚期或转移性非小细胞肺癌。其中期结果表明，使用Domvanalimab能够提高临床疗效，也没有新的不良反应事件。 2、Vibostolimab Vibostolimab是由默克公司研发的靶向TIGIT的人鼠嵌合单克隆抗体。名为KEYNOTE-U02 伞形临床试验的子研究通过对比vibostolimab + Keytruda + 化疗vs Tecentriq + 化疗。该试验评估了vibostolimab联合Pembrolizumab治疗此前未接受过PD-1/PD-L1疗法，但至少接受过一种其他疗法的转移性NSCLC患者安全性和疗效。临床结果显示，Vibostolimab 与 K药联用在未接受抗 PD-1/PD-L1 治疗的 NSCLC 患者中显示出良好的抗肿瘤活性和安全性。目前。默克公司正在启动Vibostolimab治疗NSCLC患者的III期临床试验。同时也正在进行MK-7684A（Vibostolimab和K药的复方注射液）治疗NSCLC患者的III期临床试验（NCT04738487）。 3、Ociperlimab 在国产项目中，进展最快的是百济神州的Ociperlimab，目前正处于晚期非小细胞肺癌的III期试验中。2021年12月20日，百济神州和诺华达成合作共同宣布，双方将在北美、欧洲和日本共同开发、生产和商业化百济神州在研TIGIT抑制剂ociperlimab，交易金额超28亿美元。有研究表明ociperlimab在临床前研究中表现出较罗氏同靶点单抗Tiragolumab 强约4 倍的亲和力! 其他目前处于TIGIT抗体临床研究各阶段的还有百时美施贵宝，信达生物、康方生物、君实生物，百奥泰、恒瑞医药、泽璟生物等等。  （以上表格为小编细心整理，如有疑问请指出~） 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。 |
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