他汀不良反应预防全攻略

他汀类药物可降低低密度脂蛋白胆固醇，改善高危患者的临床预后。尽管他汀类药物是一种安全且耐受性良好的药物，但他汀的不良反应也常有发生。

真实世界中报告他汀不良事件发生比例约为10%-25%，主要为肌病和肝功能改变。这些不良事件若不给予规范处理，不仅会影响患者的治疗信心、生活质量以及药物使用的持续性，而且如果治疗不及时可能会威胁到患者身体健康,诱发其他合并症。2019年台湾血脂和粥样硬化协会针对这两类不良反应的诊断和处理制定了他汀不耐受专家共识。

他汀相关肌肉不良反应（SAME）

SAME临床表现多样、且具有一定的主观性，对患者的症状、病史、危险因素等进行仔细评估并确认与他汀治疗的因果关系是SAME处理流程中首要和最关键的一步。

SAME的主要临床表现主要包括：肌痛、肌病、肌炎和横纹肌溶解。

表1.SAME的主要临床表现

临床表现	评估标准
肌痛	肌痛的症状较为主观，可通过肌痛评分（表2）判断他汀相关肌痛的发生，避免过度诊断。
肌病	肌病是一个统称，涵盖所有形式的肌肉疾病。肌肉无力的主诉很常见，约占SAME的27%到55%。应将肌肉无力或肌病这一术语视为SAME的症状之一，而非特定的一种疾病形式。
肌炎	血清CK水平升高至正常值上限（ULN）以上，表明肌肉损伤或炎症。
横纹肌溶解	一旦CK水平>10 ULN，就可以诊断横纹肌溶解。

表2.肌痛评分表

分布	评分
对称的髋部/大腿疼痛	3
对称的小腿疼痛	2
对称性上肢近端疼痛	2
非特异性不对称，间歇性	1
发作时间	评分
他汀使用后<4周出现	3
他汀使用后4-12周出现	2
他汀使用超过12周出现	1
停药	评分
他汀停药后改善（<2周）	2
他汀停药后改善（2-4周）	1
他汀停药后4周未改善	0
换用其他他汀	评分
<4周内出现相同症状	3
4-12周出现相同症状	1

总分≥7：可能发生他汀相关肌痛；总分<7: 不太可能发生他汀相关肌痛。

有SAME时，临床医生还应评估潜在的诱发因素或危险因素。

表3. SAME潜在的诱发因素或危险因素

类型	诱发因素或危险因素
诱发因素	近期病毒感染，风湿性多肌痛，甲状腺功能减退，肾脏或肝脏功能障碍，饮酒，外伤或过度体育锻炼等。
危险因素	高龄、女性，残疾和较低的体重指数等。
基因多态性	几乎所有的他汀类药物都是OATP1B1的底物,SLCO1B1 c.521 T>C突变能显著降低OATP1B1的转运功能，导致在高剂量使用他汀的突变型患者中，容易发生肌病（严重可导致横纹肌溶解症）等不良反应。 亚洲人群药物转运蛋白ABCG2基因具有421C> A多态性较为常见，具有变异等位基因的患者瑞舒伐他汀血药浓度可升高一倍。
药物相互作用	合并用药与他汀类药物均经过肝细胞色素P450（CYP450）同工酶代谢时能会增加他汀类药物的血浆浓度。氟伐他汀，匹伐他汀和瑞舒伐他汀的代谢不依赖CYP3A4，因此，这些他汀类药物的药物相互作用的风险较小。

图1. 他汀相关肌肉不良反应处理流程

注：虚线表示当患者无症状且CK水平降至3倍正常值上限以下但未至正常范围时可考虑重启他汀治疗

他汀肝脏不良反应

约3%患者在使用他汀的第一年内可出现肝脏转氨酶升高。肝酶升高通常为轻度升高（<3倍正常值上限）且可逐渐在用药过程中恢复，如不伴随胆红素升高或肝脏合成功能受损，不代表有临床和组织学意义的肝损伤；他汀导致的有临床意义的药物性肝损伤较为罕见，发生率约1例/百万人年，可能与患者自身体质有关。

图2. 他汀肝脏不良反应的处理流程

参考文献：

[1]Shih-Chieh, Chien, Po-Sheng, et al. 2019 Taiwan Society of Lipids and Atherosclerosis expert consensus statement on statin intolerance.[J]. Taiwan Yi Zhi, 2018.

[2]荣燕. 他汀类药物不良反应的研究进展[J]. 糖尿病天地 2020年17卷8期, 295页, 2020.