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众所周知，铂类耐药卵巢癌患者预后较差，在接受细胞减灭术和铂类化疗进行初步治疗后，经常会出现铂类耐药。尽管在化疗中加入贝伐单抗改善了铂类耐药患者的预后，但疾病进展是不可避免的。根据一项 1b 期试验 (NCT03030287) 的结果，在紫杉醇中添加 navicixizumab (OMP-305B83) 对铂类耐药卵巢癌患者产生了令人鼓舞的反应，且毒性可控，患者无论之前是否接受过贝伐单抗 (Avastin) 治疗。Navicixizumab 是一种一流的双特异性抗血管生成抗体，可抑制 VEGF 和 DLL4。由于 DLL4 是细胞结合的，因此该试剂可以定位于肿瘤微环境以阻断 DLL4 并隔离局部分泌的 VEGF。 
“在接受过大量预处理的铂类耐药卵巢癌患者中观察到对最近的先前治疗反应有限的患者，使用 navicixizumab 的疗效令人鼓舞。”安德森癌症中心癌症医学部Siqing Fu教授说。“Navicixizumab 加紫杉醇在贝伐单抗初治和预处理患者中均表现出持久的临床活性，具有可监测、可控的毒性。”1b 期试验招募了至少 21 岁且经细胞学或组织学证实为 2 级或 3 级铂耐药卵巢癌的患者。患有浆液性腺癌、子宫内膜样腺癌、粘液性腺癌、未分化癌、透明细胞腺癌等。患者需要接受先前的贝伐单抗和/或 2 种或更多种先前的治疗。在试验的剂量递增部分，最初招募 3 名患者接受 3 mg/kg 静脉注射 (IV) navicixizumab，每 2 周一次，随后在第 0、7 和 14 天静脉注射 80 mg/m2 紫杉醇，28 天1周期。如果在前 28 天内未发生剂量限制性毒性 (DLT)，则将 3 名患者纳入第二个剂量水平队列，每 2 周接受一次 4 mg/kg 的 navicixizumab。然后，另外 3 名患者将以选择的扩展剂量接受治疗，如果不超过 1 名患者经历 DLT，则该剂量将用于试验的扩展阶段。值得注意的是，在每个剂量组中都不允许调整 navicixizumab 剂量。该试验的主要终点是确定 navicixizumab 的最大耐受剂量，该剂量被定义为 1 名或更少患者经历 DLT 的最高剂量水平。次要终点包括 navicixizumab 和紫杉醇联合用药的安全性、抗 navicixizumab 抗体的发生率和疗效，包括根据 RECIST v1.1 标准的 ORR、DOR 和 PFS，以及CA-125 标准。在 ITT 人群中，中位年龄为 63.0 岁（范围为 37-77 岁），患者患有卵巢癌（77.3%）、原发性腹膜癌（6.8%）或输卵管癌（15.9%）。诊断的中位时间为 3.21 年（范围 0.8-12.1）。大多数患者在诊断时患有 III 期疾病（56.8%），其次是 IV 期疾病（38.6%）和 I 期疾病（2.3%）。大多数患者为铂类耐药（97.7%），58.1% 的铂类无进展间隔少于 3 个月。此外，分别有 4.5% 和 97.7% 的患者接受过放疗和手术。接受的先前治疗方案的中位数为 4.0（范围，2-12）；患者之前接受过紫杉醇（97.7%）、贝伐单抗（68.2%）、免疫治疗（20.5%）和PARP抑制剂（45.5%）。该组合在意向治疗 (ITT) 人群 (n = 44) 中产生了 43.2% (95% CI, 28.3%-59.0%) 的总体缓解率 (ORR)；2.3% 的患者获得完全缓解，40.9% 的患者获得部分缓解 (PRs)。此外，34.1% 的患者疾病稳定，15.9% 的患者出现疾病进展，6.8% 的患者无法评估。双联组合的疾病控制率（DCR）为77.3%（95% CI，62.2%-88.5%）。中位缓解持续时间 (DOR) 为 6 个月 (95% CI, 5.4–不可估计 [NE])。中位无进展生存期 (PFS) 为 7.2 个月 (95% CI, 3.9-8.9)。其他数据显示，先前接受贝伐单抗治疗的患者（n = 30）的 ORR 为 33.3%（95% CI，17.3%-52.8%），中位 DOR 为 6.3 个月（95% CI，1.2-NE） . 该子集中组合的 DCR 为 66.7%（95% CI，47.2%-82.7%）。接受过贝伐单抗治疗的患者中位 PFS 为 5.4 个月（95% CI，3.3-9.1）。在未接受过贝伐单抗治疗的患者子集中（n = 14），未接受过贝伐单抗治疗的患者的 ORR 为 64.3%（95% CI，35.1%-87.2%），中位 DOR 为 5.6 个月（95% CI，1.0 -NE)。该子集中的 DCR 为 100%（95% CI，76.8%-100.0%）。中位 PFS 为 7.6 个月（95% CI，5.3-NE）。在 ITT 人群中，75%（95% CI，56.6%-88.5%）的可评估患者观察到 CA-125 反应；60.0% (95% CI, 36.1%-80.9%) 接受贝伐单抗治疗的患者出现 CA-125 反应，100% (95% CI, 73.5%-100%) 的未接受贝伐单抗初治患者出现 CA-125 反应。接下来，一项 3 期试验 (NCT05043402) 将进一步评估 navicixizumab 在铂类耐药卵巢癌患者中的疗效。
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