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*仅供医学专业人士阅读参考 糖化血红蛋白达11%、糖尿病肾病、非酒精性脂肪性肝病竟然齐聚一人，谁来“拯救”他？ 现病史：患者近2年体重下降7kg，尿量明显增多，口干多饮。于我院门诊测空腹血糖14mmol/L，无检测餐后血糖。腹部彩超诊断脂肪肝。
体温：36.5℃，心率：78次/分，血压：135/89mmHg。
注：糖化血红蛋白（HbA1c）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）、尿微量白蛋白（mAlb）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、r-谷氨酰基转移酶（r-GT）、总胆红素（TBIL）
司美格鲁肽0.25mg皮下注射每周一次（QW），治疗三周后，逐渐加量到0.5mg QW维生素E胶囊
医学界：请您谈谈针对该患者的情况，您是出于何种考虑为患者选择了司美格鲁肽这一降糖药物？请您和我们分享一下该方案对患者血糖控制的影响？许雪娟医生：通过患者的病史资料我们可以看到，这是一位中青年男性、血糖控制不佳（空腹血糖14.0mmol/L、餐后血糖18.1mmol/L、HbA1c达11.0%）、高脂血症、合并糖尿病肾病（DKD）和非酒精性脂肪性肝病。因此我们在制定降糖方案时，希望能够同时满足以下几项特质：有效控糖、具有肾脏获益、改善代谢指标。在强效降糖方面，若是在没有其他强效降糖药物之前，我们优先考虑短期胰岛素强化治疗（SIIT）这一方案，可以去除高糖毒性为患者带来的危害。但是该治疗方案可能有体重增加的风险，不利于该偏胖患者（BMI=25.4kg/m2）的治疗，于是我们否决了此方案。随后我们将目光放到其余降糖药物上，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）被美国糖尿病协会（ADA）发布的《糖尿病诊疗标准》划分为强效降糖药物一类。司美格鲁肽作为GLP-1RA周制剂，可以通过激活GLP-1受体以葡萄糖浓度依赖的方式发挥降糖作用，在有效降糖的同时不增加低血糖风险。SUSTAIN China研究结果表示[1]，在中国T2DM患者中，使用司美格鲁肽治疗的患者平均HbA1c幅达1.8%，达到HbA1c＜7%血糖控制目标的患者达86.1%，具有优越的降糖疗效。在肾脏获益方面，起初我们考虑为患者应用SGLT-2i，但是由于患者依从性较差、不愿接受每日口服药物的特点，会影响疗效，我们并未选择该方案。SUSTAIN 6研究结果显示[2]，应用司美格鲁肽进行治疗的T2DM患者的肾脏复合风险（持续大量蛋白尿、持续血清肌酐倍增、持续肾脏替代治疗以及因为肾病而死亡）较安慰剂组显著降低36%，显示出其肾脏获益。同时司美格鲁肽在安全、有效降低血糖的同时，还具有降低体重、改善血脂谱及降低血压的功效[3]，为适合该患者的药物。另外，该患者要求治疗方案应尽可能便捷。司美格鲁肽的半衰期长达7天，一周注射一次便可有效控糖，刚好满足患者需求[4]。多方考量之下，我们最终为患者选择了司美格鲁肽这一降糖药物。该患者在应用司美格鲁肽后血糖明显下降，3个月后的HbA1c达标，从11.0%下降为5.8%，降幅高达5.2%，空腹和餐后血糖均明显下降，该方案为患者带来了惊喜的降糖疗效。同时患者尿蛋白转阴，血脂、体重等代谢指标均得到改善，腰围也明显减小。患者的DKD以及脂肪肝也得到很大程度的缓解，患者满意度高，表示可以长期坚持这个方案。医学界：在该病例中，患者合并有非酒精性脂肪性肝病，那针对如此情况，您在为患者选择用药时是如何考量的呢？许雪娟医生：非酒精性脂肪性肝病是一个隐匿性疾病，在未出现肝硬化、肝癌之前大多并无明显症状。近年来，随着保健意识的提升，我们发现非酒精性脂肪性肝病人群非常庞大且发病率逐年上升。同时该疾病还存在不经过非酒精性脂肪性肝炎或者肝硬化阶段，直接发展为肝癌的风险，值得引起临床医生的广泛关注。研究显示[5]，非酒精性脂肪性肝病是一种与胰岛素抵抗和遗传易感基因密切相关的代谢应激性肝损伤。由此可见，该疾病和T2DM都具有一个共同的发病“土壤”——胰岛素抵抗，而且共享很多的遗传易感基因。所以改善胰岛素抵抗对该患者而言“迫在眉睫”。传统改善胰岛素抵抗的药物有二甲双胍、噻唑烷二酮类等。但是这个患者之前服用二甲双胍没法坚持而且效果欠佳。此外，噻唑烷二酮类药物对患者也会有水肿、体重增加等不利影响，同时也面临着需要每天服药的不便利性。所以最后我们为患者选择了GLP-1RA周制剂。研究显示GLP-1RA周制剂司美格鲁肽可从抑制食欲、减少脂肪堆积、上调脂联素水平、降低游离脂肪酸和细胞因子水平、增加GLUT-4表达等多个方面改善胰岛素抵抗，由此达到帮助缓解非酒精性脂肪性肝病的作用[6-9]。同时，体重下降被认为在非酒精性脂肪性肝病治疗中具有重要作用。《非酒精性脂肪性肝病诊断和处理实践指南》中明确指出[10]，体重下降3%~5%以上就可减轻肝脂肪变，体重下降10%甚至可以改善肝脏炎症坏死程度。除此之外，部分研究显示GLP-1RA可能降低甘油三酯、胆固醇水平，减少低密度脂蛋白的合成，从而可延缓脂肪肝的进展[10]。SUSTAIN系列研究结果显示，司美格鲁肽每周1mg可显著减重达6.5kg，同时具有改善血脂谱（降低甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白）的特性。在患者入院初期以及治疗3个月后，我们分别为患者进行了脂肪肝受控衰减参数和肝脏硬度值的检查。脂肪肝受控衰减参数从初始328db/m降低到232db/m，肝脏硬度值也恢复正常。由此看来，司美格鲁肽在该患者中体现出其“一箭多雕”、多重获益的特点，是较为适合的选择，期待越来越多的患者可以从中获益。医学界：近年来DKD流行形势愈发严峻。基于此，想请您和我们分享一下，对于糖尿病合并肾脏疾病的患者，在临床管理方面您有何建议？陈劲松教授：DKD是糖尿病最常见的慢性并发症之一，也是目前引起终末期肾脏病的主要原因[11]。随着人们生活方式的改变和生活水平的提高，糖尿病的患病率增长迅速，同时近1/3的糖尿病患者有发展为DKD的风险，带来沉重的社会和经济负担[12]。因此，DKD的早期防治对于延缓其发展、提高患者生活质量尤为重要。关于DKD的早期预防，《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》（以下简称《指南》）中明确指出[6]，T2DM患者在诊断时即应进行肾脏病变的筛查，以后每年应至少筛查1次，包括尿常规、尿白蛋白/肌酐比值和血肌酐等，有助于发现早期肾脏损伤，并鉴别其他一些常见的非糖尿病性肾病。同时，建议对慢性肾脏病（CKD）患者进行包含不良生活方式调整、危险因素（高血糖、高血压、脂代谢紊乱等）控制及糖尿病教育在内的综合管理，以降低糖尿病患者的肾脏不良事件和死亡风险。在进行药物治疗时，可选择在有效降糖同时具有肾脏获益的药物如GLP-1RA、钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）。GLP-1RA能够减少T2DM患者大量蛋白尿的发生、延缓肾小球滤过率的下降，且可能不依赖于其降糖机制，具有独立于降糖作用的肾脏保护作用[11]。同时，研究显示[2]，与安慰剂相比，司美格鲁肽可显著降低肾脏复合终点风险达36%。可见，司美格鲁肽的应用不受到肾脏功能影响，长远看来还可保护患者肾脏功能。医学界：最新国际糖尿病联盟数据显示，我国T2DM患病人数已高达1.41亿[13]，我国糖尿病管理现状不容乐观。请您结合临床经验和我们分享一下，该背景下应如何给予患者理想的降糖治疗呢？陈劲松教授：庞大的糖尿病人群为医疗带来沉重负担。近年来，国内外指南均强调糖尿病的个体化管理策略，临床方案的制定也需要结合患者自身的特点和需求[6，14]。面对我国当前的糖尿病管理现状，理想的降糖药物应满足以下三大特点：有效降糖、多重获益、用药简单方便，选择符合以上需求的药物对糖尿病的管理尤为重要。从最早期的胰岛素，再到后来的二甲双胍、磺脲类药物，降糖药的发展日新月异。近年来，GLP-1RA、SGLT-2i等新型降糖药的相继涌现为糖尿病治疗带来了更有力的手段。T2DM的一线治疗应取决于合并症、以患者为中心的治疗因素和管理需求，在降糖药物的选择方面《指南》明确表示[6]，无论HbA1c水平是否达标，T2DM患者合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、ASCVD高风险、心力衰竭或慢性肾脏病，建议首先联合有心血管疾病和慢性肾脏病获益证据的GLP-1RA或SGLT-2i。早期、积极应用强效且可多方位综合干预的新型降糖药物可能会为患者带来更多获益。[1]Ji L,et al.Diabetes Obes Metab.2021 Feb;23(2):404-414.[2]Marso SP,et al.NEJM 2016;375(19):1834-1844.[3]Zinman B,et al.Lancet Diabetes Endocrinol.2019;7(5):356-367.[4]Kapitza C,et al.J Clin Pharmacol 2015;55:497-504.[5]李春君,于德民.天津医药;2015,43(11):1230-1234.[6]中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志.2021;13(4):315-409.[7]Hu W,et al.J Clin Endocrinol Metab.2013;98(1):290-8.[8]Ahrén B,et al.Lancet Diabetes Endocrinol.2017 May;5(5):341-354.[9]Chen LN,et al.Int J Mol Med.2013 Oct;32(4):892-900.[10]侍晓云.实用糖尿病杂志.2015;11(03):13-14.[11]黄林川,冯胜刚.中国中西医结合肾病杂志.2021;22(10):935-937.[12]郝传明,张敏.中国实用内科杂志.2017;37(03):195-198.https:///data/en/country/42/cn.html[14]American Diabetes Association.Diabetes Care.2022;45(Suppl.1):S1–S264.“此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场”
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