沙格列汀的肾脏保护获益独立于降糖之外

编者按

糖尿病肾病（DKD）是最常见的糖尿病微血管并发症之一。DKD 晚期甚至会导致肾衰竭, 对患者的身心健康造成严重影响，它的发生发展由持续的高血糖导致。新型口服药物二肽基肽酶 -4（DPP-4）抑制剂可以通过减少胰高血糖素样肽 -1(GLP-1) 的降解，达到降糖目的。研究表明 DPP4i 沙格列汀可降低 DKD 白蛋白尿，2016 年 ADA 最新的研究证实沙格列汀的这一获益不仅源自降糖本身，还来自降糖以外的肾脏保护作用。

沙格列汀通过 SDF-1α 下游通路减轻 DKD 患者白蛋白尿

在 ADA 2016 年会上，陈莉明教授领导的天津医科大学代谢病医院和卫生部激素与发育重点实验室团队以海报展示了其关于沙格列汀减轻 DKD 白蛋白尿的机制的研究。

该研究认为沙格列汀是通过基质细胞衍生因子-1α（SDF-1α）抑制 NADPH 氧化酶来阻断足细胞基质转化，进而减轻白蛋白尿。

沙格列汀是一种二肽基肽酶-4 抑制剂（DPP4i），已有研究证实沙格列汀可以减缓 DKD 患者白蛋白尿，但具体机制并不清楚。足细胞上皮-间充质细胞转分化（EMT）是导致 DKD 白蛋白尿形成的潜在通路，SDF-1α 作为 DPP4 的底物，可激活 cAMP 介导的信号通路，其下游可阻断超氧阴离子、NADPH 和活性氧（ROS）的主要来源，而 ROS 是介导足细胞 EMT 的 TGF-β通路的关键环节。据此，研究者假设沙格列汀是通过上述通路减轻白蛋白尿的。

该实验以 SD 大鼠为研究对象，所有大鼠被分为 3 组：正常组（NC）、糖尿病组（DM）和经沙格列汀治疗的糖尿病组（DM Sax）。

结果显示

DM Sax 组大鼠体重和血糖水平相对 DM 组并未有明显变化，但 24 h 尿微量白蛋白、8-OHdG、mindin 等均显著下降，同时，病理显示足细胞结构和肾小球基质积聚明显改善。

此外，与 DM 组相比，DM Sax 组 DPP4 表达明显下调，SDF-1α显著上调，其下游产物 NOX2 和 ROS 等 EMT 诱导剂的表达明显得到抑制，足细胞标记物肾病蛋白和 podocin 蛋白表达明显上调而间质化标记物 desmin 蛋白则呈相反变化。

这项研究的结论表明沙格列汀减缓白蛋白尿进展由 SDF-1α 居中促成，抑制 TGF-β 通路诱导的 NOX2 生成，从而阻止足细胞的 EMT, 在降糖效果外，沙格列汀有额外的肾脏获益，提示 SDF-1α 可作为 DKD 的潜在治疗靶点。

结语

沙格列汀作为一种新型的降糖药物，具有额外的肾脏保护作用，是通过基质细胞衍生因子-1α（SDF-1α）发挥抗氧化作用来阻断足细胞上皮-间充质细胞转分化，进而减轻白蛋白尿。这一发现为后续糖尿病肾病的治疗提供了另一新的治疗靶点，相信随着更深入的研究，对临床在治疗药物选择上也能给予更多参考。