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延寿41.4%,吸口喷雾就年轻的基因疗法

2022-05-21  成靖   |  转藏
   

2022-05-20 07:33·医学顾事

探索基因疗法靶向衰老,早已成为衰老科学领域的重要研究方向。在2012年,西班牙著名学者Maria A Blasco便利用端粒酶基因疗法,显著改善了小鼠体内衰老分子生物标志物,并成功将成年老年小鼠的平均寿命分别增加了24%13%[1]。

而此后基因疗法研究的逐步推进[2]及首个人体临床试验的开展[3],更是赚足了众多抗衰爱好者们的关注度。(补充说明:但这一人体临床至今结果仍是“Unknown”状态)


其实,不单单是热爱前沿吃瓜冲浪的群众们,咱们声名远播的“抗衰教父”大卫·辛克莱,对基因疗法的抗衰应用也是感兴趣得很。约莫一年前,一项正处于预印阶段的新研究,一下引起了辛克莱教授的关注:每月用鼻腔吸入的方式接受一次基因疗法,小鼠寿命就可延长40%。

对此,“抗衰教父”更是在推文末尾连用多个问号和叹号,强调了延寿40%这一惊人数据。而intranasal(鼻腔给药),这一被证实毫不逊色传统注射疗法的给药方式,更是为基因疗法的推广应用指出一条更便捷的路径。

延寿41.4%,吸口喷雾就年轻的基因疗法

时至今日,这项靶向衰老的基因治疗新突破“New intranasal and injectable gene therapy for healthy life extension”,终于被正式发表在国际权威杂志PNAS(美国国家科学院院刊)[4]。在平复激动的心情之余,我们也将带各位读者全方位剖析这项新研究,也期待大家在评论区与我们畅谈对于基因疗法未来发展的见解。

延寿41.4%,吸口喷雾就年轻的基因疗法

延寿41.4%,吸口喷雾就年轻的基因疗法

新一代基因载体加盟,

探索更便捷鼻腔吸入方式

为了更高效安全递送目标基因,研究人员们选择了巨细胞病毒(CMV)作为载体,相比先前的AAV(腺病毒)载体,CMV载体在传递过程中,不会将自身DNA整合到宿主基因组中,能进一步降低插入突变的风险[5]。

并且,为了探索不同的基因治疗方式,研究同步采用了新型鼻腔吸入传统腹腔注射两种方式,让小鼠从18个月大时起(大约相当于人类56岁),连续半年接受每月一次的基因疗法,以此检验两种基因疗法的抗衰功效。

延寿41.4%,吸口喷雾就年轻的基因疗法

图注:研究设计了严谨的共7组试验与对照组

而若要说到此次基因治疗中的递送基因,那可更令人眼前一亮——既有专注延长端粒的端粒酶逆转录酶基因(TERT),更有主要强化肌肉的卵泡抑素基因(FST)。

端粒被称为“细胞生命时钟”,其逐渐缩短已是公认的九大衰老标识之一,而与衰老形影相随的肌肉流失现象,更是极大干扰了人类老年生活质量。TERTFST基因正是指向这两大问题的利刃。

新一代基因载体加盟,全新治疗方式探索,目标基因地位举足轻重,光从这些点看上去,笔者便深感事情真的不简单。

延寿41.4%,吸口喷雾就年轻的基因疗法

全方位改善衰老标识,

安全高效大幅延寿超30%

试验结果也的确是一鸣惊人,多项数据表明,接受基因治疗小鼠们的衰老状况得到了大幅改善。

在直击端粒的TERT基因治疗上,持续半年的治疗让已经24个月大的老年小鼠(相当于60岁人类)端粒延长6倍,几乎追平8个月大的年轻小鼠,且大脑心脏肾脏肌肉等多种组织细胞全部受益。从这个角度看,说TERT基因疗法让小鼠年龄减半再减半都不为过。

延寿41.4%,吸口喷雾就年轻的基因疗法

图注:接受TERT基因疗法的小鼠,多组织细胞端粒显著延长

而在可以增强肌肉的FST基因治疗中,接受这一疗法的小鼠比其他组别成员强壮33%,且生长过程一直持续到其老年(29个月),可以说,它们生命中最为美好的青壮年时期被延长了25%以上。

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图注:FST基因治疗极大挽救了老年小鼠得肌肉流失状况,保持了体重的稳定

除了将自己的老本行经营得漂漂亮亮,TERT和FST基因治疗还同时干预了其他多项衰老相关标识,包括葡萄糖代谢线粒体状况外在表现

No.1

葡萄糖代谢

两种基因疗法均改善了老年鼠的糖代谢,摄食后,小鼠仅需3小时血糖水平就能回归常态,而未接受基因疗法的小鼠则需要8小时。从长期血糖水平来看,TERT治疗降低了血糖峰值48.9%,FST治疗降低约46.5%

其中,TERT可能通过上调胰岛素分泌水平发挥作用[6],而FST则通过诱导白色脂肪组织褐变实现对葡萄糖稳态的有效调节[7]。

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图注:两种基因疗法显著改善了老年小鼠血糖稳态

No.2

线粒体状况

研究人员评估了小鼠心脏骨骼肌组织中线粒体的质量和数量,结果发现,TERT和FST疗法均恢复了老年小鼠的线粒体活力,甚至让它们老当益壮,能与6个月大的年轻小鼠一较高下。疗法在控制线粒体生物发生能量代谢以及炎症通路调控中发挥了巨大作用[7, 8]。

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图注:两种基因治疗均挽救了老年小鼠的线粒体障碍情况

No.3

外在表现

在外在表现方面,两种基因治疗均一定程度上改善了小鼠的运动能力。接受TERT基因治疗的小鼠走过平衡梁只需7.5秒,相比对照组小鼠时间缩短83%。而略要缓慢的FST治疗组,也不过才花了12.5秒,比起未接受基因治疗小鼠的43秒,也实在灵活了太多。

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图注:两种基因治疗显著改善了老年小鼠的运动能力

此外,不单是跑得更快了,基因治疗后,老年小鼠的毛发状态也明显大不相同,不仅颜色更黑亮,发量也是蹭蹭大涨,实现了老但不秃的“鼠”生目标。

延寿41.4%,吸口喷雾就年轻的基因疗法

图注:基因治疗让已经26个月大的小鼠毛发颜色更好、更旺盛

TERT和FST疗法由内到外全方位改善了小鼠的衰老状况,因而,最终也分别将小鼠寿命延长了41.4%32.5%,创造了几乎能重活一次的神话。

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图注:TERT和FST疗法大幅延长了小鼠的寿命

与此同时,非常值得强调之处在于,一系列研究看下来,无论是通过鼻腔吸入治疗,还是接受传统的腹腔注射,对小鼠的延寿效果,以及众多衰老相关指标的改善作用几乎完全没差。并且,全程治疗的安全性得到保障,没有出现致癌、副作用等不良事件


除却亮到晃眼的数据结果(40%+!),研究最具开创性的还得算是“鼻腔吸入喷雾”这一无痛便捷的治疗方式。试想,抗衰延寿基因疗法或能变成喷雾装在口袋里,定期喷上一次就能延年益寿,该是多美好的场景。

并且,从研究中不难发现,TERT治疗在延长端粒方面更胜一筹,FST疗法对于肌肉维持方面更独具匠心,不知道两者联合,是否又会碰撞出什么奇妙的火花?

此外,这项研究也再次验证了端粒长度是寿命长度的核心表征:寿命延长40%的小鼠,端粒也比同龄小鼠长得多,接近年轻小鼠水平。对我们而言,若想预测寿命和疾病风险,端粒也是不得不关注的点。

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