探索基因疗法靶向衰老，早已成为衰老科学领域的重要研究方向。在2012年，西班牙著名学者Maria A Blasco便利用端粒酶基因疗法，显著改善了小鼠体内衰老分子生物标志物，并成功将成年和老年小鼠的平均寿命分别增加了24%和13%[1]。
而此后基因疗法研究的逐步推进[2]及首个人体临床试验的开展[3]，更是赚足了众多抗衰爱好者们的关注度。（补充说明：但这一人体临床至今结果仍是“Unknown”状态）
其实，不单单是热爱前沿吃瓜冲浪的群众们，咱们声名远播的“抗衰教父”大卫·辛克莱，对基因疗法的抗衰应用也是感兴趣得很。约莫一年前，一项正处于预印阶段的新研究，一下引起了辛克莱教授的关注：每月用鼻腔吸入的方式接受一次基因疗法，小鼠寿命就可延长40%。！
对此，“抗衰教父”更是在推文末尾连用多个问号和叹号，强调了延寿40%这一惊人数据。而intranasal（鼻腔给药），这一被证实毫不逊色传统注射疗法的给药方式，更是为基因疗法的推广应用指出一条更便捷的路径。
时至今日，这项靶向衰老的基因治疗新突破“New intranasal and injectable gene therapy for healthy life extension”，终于被正式发表在国际权威杂志PNAS（美国国家科学院院刊）[4]。在平复激动的心情之余，我们也将带各位读者全方位剖析这项新研究，也期待大家在评论区与我们畅谈对于基因疗法未来发展的见解。
新一代基因载体加盟，
探索更便捷鼻腔吸入方式
为了更高效安全递送目标基因，研究人员们选择了巨细胞病毒（CMV）作为载体，相比先前的AAV（腺病毒）载体，CMV载体在传递过程中，不会将自身DNA整合到宿主基因组中，能进一步降低插入突变的风险[5]。
并且，为了探索不同的基因治疗方式，研究同步采用了新型鼻腔吸入和传统腹腔注射两种方式，让小鼠从18个月大时起（大约相当于人类56岁），连续半年接受每月一次的基因疗法，以此检验两种基因疗法的抗衰功效。
图注：研究设计了严谨的共7组试验与对照组
而若要说到此次基因治疗中的递送基因，那可更令人眼前一亮——既有专注延长端粒的端粒酶逆转录酶基因（TERT），更有主要强化肌肉的卵泡抑素基因（FST）。
端粒被称为“细胞生命时钟”，其逐渐缩短已是公认的九大衰老标识之一，而与衰老形影相随的肌肉流失现象，更是极大干扰了人类老年生活质量。TERT与FST基因正是指向这两大问题的利刃。
新一代基因载体加盟，全新治疗方式探索，目标基因地位举足轻重，光从这些点看上去，笔者便深感事情真的不简单。
全方位改善衰老标识，
安全高效大幅延寿超30%
试验结果也的确是一鸣惊人，多项数据表明，接受基因治疗小鼠们的衰老状况得到了大幅改善。
在直击端粒的TERT基因治疗上，持续半年的治疗让已经24个月大的老年小鼠（相当于60岁人类）端粒延长6倍，几乎追平8个月大的年轻小鼠，且大脑、心脏、肾脏、肌肉等多种组织细胞全部受益。从这个角度看，说TERT基因疗法让小鼠年龄减半再减半都不为过。
图注：接受TERT基因疗法的小鼠，多组织细胞端粒显著延长
而在可以增强肌肉的FST基因治疗中，接受这一疗法的小鼠比其他组别成员强壮33%，且生长过程一直持续到其老年（29个月），可以说，它们生命中最为美好的青壮年时期被延长了25%以上。
图注：FST基因治疗极大挽救了老年小鼠得肌肉流失状况，保持了体重的稳定
除了将自己的老本行经营得漂漂亮亮，TERT和FST基因治疗还同时干预了其他多项衰老相关标识，包括葡萄糖代谢、线粒体状况及外在表现。
No.1
葡萄糖代谢
两种基因疗法均改善了老年鼠的糖代谢，摄食后，小鼠仅需3小时血糖水平就能回归常态，而未接受基因疗法的小鼠则需要8小时。从长期血糖水平来看，TERT治疗降低了血糖峰值48.9%，FST治疗降低约46.5%。
其中，TERT可能通过上调胰岛素分泌水平发挥作用[6]，而FST则通过诱导白色脂肪组织褐变实现对葡萄糖稳态的有效调节[7]。
图注：两种基因疗法显著改善了老年小鼠血糖稳态
No.2
线粒体状况
研究人员评估了小鼠心脏和骨骼肌组织中线粒体的质量和数量，结果发现，TERT和FST疗法均恢复了老年小鼠的线粒体活力，甚至让它们老当益壮，能与6个月大的年轻小鼠一较高下。疗法在控制线粒体生物发生、能量代谢以及炎症通路调控中发挥了巨大作用[7, 8]。
图注：两种基因治疗均挽救了老年小鼠的线粒体障碍情况
No.3
外在表现
在外在表现方面，两种基因治疗均一定程度上改善了小鼠的运动能力。接受TERT基因治疗的小鼠走过平衡梁只需7.5秒，相比对照组小鼠时间缩短83%。而略要缓慢的FST治疗组，也不过才花了12.5秒，比起未接受基因治疗小鼠的43秒，也实在灵活了太多。
图注：两种基因治疗显著改善了老年小鼠的运动能力
此外，不单是跑得更快了，基因治疗后，老年小鼠的毛发状态也明显大不相同，不仅颜色更黑亮，发量也是蹭蹭大涨，实现了老但不秃的“鼠”生目标。
图注：基因治疗让已经26个月大的小鼠毛发颜色更好、更旺盛
TERT和FST疗法由内到外全方位改善了小鼠的衰老状况，因而，最终也分别将小鼠寿命延长了41.4%和32.5%，创造了几乎能重活一次的神话。
图注：TERT和FST疗法大幅延长了小鼠的寿命
与此同时，非常值得强调之处在于，一系列研究看下来，无论是通过鼻腔吸入治疗，还是接受传统的腹腔注射，对小鼠的延寿效果，以及众多衰老相关指标的改善作用几乎完全没差。并且，全程治疗的安全性得到保障，没有出现致癌、副作用等不良事件。
除却亮到晃眼的数据结果（40%+！），研究最具开创性的还得算是“鼻腔吸入喷雾”这一无痛便捷的治疗方式。试想，抗衰延寿基因疗法或能变成喷雾装在口袋里，定期喷上一次就能延年益寿，该是多美好的场景。
并且，从研究中不难发现，TERT治疗在延长端粒方面更胜一筹，FST疗法对于肌肉维持方面更独具匠心，不知道两者联合，是否又会碰撞出什么奇妙的火花？
此外，这项研究也再次验证了端粒长度是寿命长度的核心表征：寿命延长40%的小鼠，端粒也比同龄小鼠长得多，接近年轻小鼠水平。对我们而言，若想预测寿命和疾病风险，端粒也是不得不关注的点。
