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【摘要】 神经母细胞瘤是一种起源于周围神经系统的神经嵴恶性肿瘤，是婴儿时期最常见和最致命的肿瘤。它的特点是临床异质性，疾病谱从没有任何药物干预的自发消退到转移扩散和患者生存率极低的耐药肿瘤。导致神经母细胞瘤从神经嵴发展为神经母细胞瘤的原因尚未完全阐明。在这里，我们讨论神经嵴内在因子和过程，当调节失调时，它们有可能成为神经母细胞瘤发展的启动者或推动者。对神经母细胞瘤的病因和细胞起源有更准确的生物学理解是非常有必要的。这将为开发针对神经母细胞瘤细胞靶分子药物提供有价值的信息，并为神经母细胞瘤中常见的耐药背后的机制提供线索。 【前言】 神经母细胞瘤是一种交感神经系统的恶性肿瘤，几乎只发生于低龄儿童。神经母细胞瘤是一种相对罕见的疾病，发生率为1/8000名活产儿，占所有儿童肿瘤的6～10%。然而，神经母细胞瘤占所有儿童癌症相关死亡的12～15%，是儿童最常见和最致命的颅外肿瘤。神经母细胞瘤确诊时的中位年龄为17～18个月，约40%的患者确诊时小于1岁，而不到5%的患者大于10岁。 组织病理学上，神经母细胞瘤被定义为儿童的一种小蓝圆形细胞瘤，一组诊断上主要由未分化细胞组成的儿童恶性肿瘤。神经母细胞瘤的细胞起源尚未精确定义，但可能来源于神经嵴内的交感肾上腺前体细胞，这些细胞分化为交感神经节细胞和肾上腺儿茶酚胺分泌型嗜铬细胞。神经母细胞瘤发生在交感神经系统的任何部位，大部分位于沿交感神经链的腹部和肾上腺髓质区。神经母细胞瘤具有广泛的临床异质性，包括从自发性消退或分化到尽管进行了强化治疗但仍难以取得进展。这种异质性相应地反映在神经母细胞瘤患者的存活率上，低风险和中等风险疾病患者的治愈率从85%到90%，而被诊断为高风险神经母细胞瘤患者的治愈率小于50%。 由于大多数神经母细胞瘤患者被诊断为高危疾病，目前的强化治疗无效，因此迫切需要为这类患者以及那些目前总体存活率低于10%的复发肿瘤患者开发新的治疗方案。要做到这一点，还需要对神经母细胞瘤细胞的分子谱以及它们与周围微环境的相互作用有更透彻和准确的了解。 【神经母细胞瘤的分子发病机制】 为了便于神经母细胞瘤患者的诊断、预后和治疗效果的监测，研究了一些神经母细胞瘤的生物学和遗传标记。然而，可能由于疾病的复杂性，没有一个单一的生物学或遗传学标记被证明对准确诊断有用。取而代之的是结合影像学技术、分泌儿茶酚胺代谢产物的检测、细胞表面标记和染色体以及肿瘤DNA的遗传分析来对神经母细胞瘤患者进行诊断和风险分类。 神经母细胞瘤的细胞表面标志物 一种在所有神经母细胞瘤的外膜中大量存在的表面抗原，即二唾液酸神经节苷脂(GD2)，其存在与疾病分期无关。在胚胎发育期间，GD2在神经和间充质干细胞上表达，而出生后GD2在正常组织中的表达仅限于位于外周和中枢神经系统的神经细胞以及皮肤的黑色素细胞。GD2在正常发育过程中的详细功能目前还不清楚。然而，包括GD2在内的神经节苷脂被认为对神经组织膜微域的形成和维持很重要。虽然肿瘤组织标本中GD2的免疫组织化学检测可以作为神经母细胞瘤的指标，但GD2表达的最有价值的结果是将GD2作为新的抗原用于免疫治疗。在过去的20年里，抗GD2抗体已被成功地应用于高危神经母细胞瘤的治疗中，最近的研究表明，嵌合抗GD2抗体、GM-CSF和IL-2的联合治疗进一步提高了高危神经母细胞瘤患者的生存率，这表明对该治疗方案进行了更系统的评估。 神经营养素受体TrkA、TrkB和TrkC是受体酪氨酸激酶，每个受体对周围神经系统的正常发育和维护都是至关重要的。大量研究表明，TrkA和TrkB对神经母细胞瘤患者观察到的不同病理有重要意义。TrkA的高表达是易于自发消退或分化的低级别神经母细胞瘤的标志，而TrkB的高表达与高危疾病和患者预后不良有关。此外，高危神经母细胞瘤还表达TrkB配体脑源性神经营养因子(BNDF)，导致自分泌/旁分泌肿瘤细胞存活。
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