【衡道丨笔记】几种特殊类型的大B细胞淋巴瘤（附下期中山医院病理科30周年系列公开课直播预告）

上期课程回顾

上一期“复旦大学附属中山医院病理科30周年系列公开课”的课程中，葛晓雯老师带领大家学习了几种特殊类型的大B细胞淋巴瘤，详细介绍了三类特殊类型的大B细胞淋巴瘤的病理诊断与鉴别诊断内容。

内容摘要

 富于T和组织细胞的大B细胞淋巴瘤

• 背景中有多量的T细胞和/或组织细胞。

• 可以为原发，但目前的观点认为其起源于结节性淋巴细胞为主性霍奇金淋巴瘤（NLPHL）。鉴别诊断时后者累及部位少，而前者为系统性疾病。

• 一般起源于淋巴结。

• 可有发热、肝脾肿大等症状。

• 发现时一般分期较晚，治疗后易复发。

• 形态上为较多T细胞及数量不等的组织细胞背景上分散的大B细胞，一般不成片分布。

• 与结节性淋巴细胞为主性霍奇金淋巴瘤（NLPHL）相比，肿瘤细胞形态更多样，可以为中心母细胞样、免疫母细胞样或Reed-Sternberg（R-S）样细胞。

• 背景组织细胞温和、非上皮样。嗜酸性粒细胞与浆细胞一般不易见到。

• 一般为弥漫分布不成结节状。

• CD20、CD79a、CD19、BCL-6呈阳性表达。

• CD30、CD15、CD138一般阴性。

• 一般IgD阳性的套区缺失及滤泡树突网的消失也可以帮助鉴别。

• 一般EBV阴性。

 EBV DLBCL

EBV DLBCL的流行病学特征

• 主要发生在50岁以上人群。

• 东亚及拉美国家更多见。在亚洲国家没有免疫功能缺陷的DLBCL患者中，EBV DLBCL的发病率约为8-10%。

• 男>女（1.4：1）

• 70%患者表现为结外症状（最常见于皮肤、肺、扁桃体和胃），同时伴或不伴有淋巴结的累及，30%的患者仅表现为淋巴结症状。

• 一般>50岁患者以结外症状为主，而年轻患者以淋巴结累及为主（89%）。

EBV DLBCL发病机制研究进展

• EBV激活了B细胞的NF-κB通路，引起mum-1上调，Bcl-6下调。这解释了EBV DLBCL的non-GCB表型。

• EBV激活了MAPK及P13K/AKT通路。

• LMP1（EBV潜伏膜蛋白1）还可以诱导Bcl-2的表达。

• EBV可以诱导IL-10的表达，从而刺激B细胞的增生及抑制细胞毒性T细胞的功能。

• FISH研究表明MYC、BCL2、BCL6及IGH等基因的易位率较低（<15%）。

• LMP1可以激活NF-κB通路。

• EBNA2（EBV核心抗原2）能激活NF-κB和AKT通路。

• PD-L1、CD28受体家族成员，在许多侵袭性淋巴瘤表面表达，也包括EBV DLBCL。其由LMP1通过STAT3、AP-1及NF-κB通路诱导。

• Indoleamine2,3-dioxygenase（IDO），一种能抑制T细胞免疫反应的具体免疫调节作用的酶，也表达于EBV DLBCL肿瘤微环境中的组织/树突细胞中。

EBV DLBCL的诊断

• EBV DLBCL具有广泛的形态学谱系，瘤细胞多为一致或多形性的大淋巴样细胞，包括中心母细胞、免疫母细胞、霍奇金及R-S样肿瘤细胞。

• 肿瘤通常分为多形性和大细胞两种形态亚型。

• 多形性亚型中大淋巴样细胞散在分布或“镶嵌”在反应性的背景中，背景多为反应性的小淋巴细胞、浆细胞、组织细胞、上皮样细胞。

• 大细胞亚型以大淋巴样或转化的单一形态细胞区域为主，融合呈片状，背景细胞相对较少。

• 两种病理亚型均可见广泛的地图样坏死。

• 瘤细胞以血管中心性或血管破坏性的模式浸润。

• 两种亚型混合或组合存在的情形并不少见。

EBV DLBCL的免疫表型与基因重排

• 阳性：CD20、CD79a、CD19、CD22、PAX5、Mun-1、CD30（40%-100%）、BCL-2、Ki67（一般>70%）、六种EBV的核抗原（EBNA1，2，3A，3B，3C和LP）、三个EBV膜蛋白（LMP1、2A和2B）和EBER（需在大多数肿瘤细胞表达）。

• 阴性：CD10、BCL-6、CD15

• B细胞克隆性重排阳性（60%）

• 有30%病例存在T细胞克隆性重排，注意与血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤鉴别。

EBV DLBCL的预后

• 与EBV阴性的DLBCL相比，其OS更低（25% versus 65%）。

• 多形性型较大细胞型预后好，多形性型复发后可表现为大细胞型。

• IPI评分的作用有限。

• 年龄>70岁和B症状是可靠的预后因素，不伴有、伴有1种或2种预后因素的患者中位生存期为56、25及9个月。

• CD30阳性与预后差有关。

• EBNA2阳性与预后差有关（Ⅲ型潜伏性感染）。

 原发渗出性淋巴瘤

概述

• 原发渗出性淋巴瘤（primary effusion lymphoma,PEL）是一种罕见的B细胞非霍奇金淋巴瘤，临床表现为浆膜腔积液而没有明确的实体病灶。

• 最常见的部位是胸膜、心包膜和腹腔膜。通常只涉及一个体腔。

• PEL的这种限于体腔的生长方式的生物学机制尚不清楚。

原发渗出性淋巴瘤临床表现

• 患者通常在没有淋巴结或器官肿大的情况下出现积液。

• 大约三分之一至一半的患者伴发卡波西肉瘤，并且CD4 细胞计数通常较低。

• 症状包括呼吸困难和腹水，患者通常有B症状。

• 偶发病例与多中心的Castleman病有关。

• 腔外PEL发生在HIV感染的早期，表现出严重的全身症状，全身性淋巴结病和多结节外受累，患者经常表现出贫血、低白蛋白血症、自身免疫性血小板减少症。

原发渗出性淋巴瘤镜下形态

• 肿瘤细胞形态多样，散在分布，体积大，核圆或不规则。

• 核染色质深染，可见明显的核仁和可变量的胞浆，胞浆深嗜碱性，部分细胞胞浆内可见小空泡。

• 细胞的外观范围从免疫母细胞（圆形核，中央明显的核仁）到浆母细胞（胞浆量丰富，有时含核周空晕）到间变型（大而圆或不规则形，奇异、多形的核），也可见多核和R-S样细胞。

• 核分裂像易见。

原发渗出性淋巴瘤免疫表型

• PEL细胞免疫表型典型地显示“null”（“非T非B”）淋巴细胞表型，表达LCA，但缺乏常规B细胞（包括表面和胞浆免疫球蛋白、CD19、CD20和CD79a）和T细胞（CD3、CD4和CD8）标记。

• 显示淋巴细胞活化的各种标记（CD30、CD38、CD71和HLADR）和浆细胞分化标记（CD138、EMA、VS38c、mum-1）。

• BCL-6通常阴性。KI67增殖指数高。

• K、入染色通常较弱。

• 在少数情况下，通过流式细胞术、PEL细胞的T细胞标记异常阳性，例如CD45RO（90%），CD7（30%）和CD4（20%）。

原发渗出性淋巴瘤鉴别诊断

表1来源：Korean J Pathol.2014 Apr;48(2):81-90.