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“基层疼痛联盟” 骨关节炎（osteoarthritis,OA）是一种常见于滑膜关节的退行性病变，可造成关节软骨退化损伤，关节边缘和软骨下骨质增生等。在四肢关节中多为膝骨关节炎（knee Osteoarthritis,KOA），KOA也是最常见的膝关节疾病之一。国内的统计资料显示，我国约有3%的人患有OA，KOA占大部分比例。
随着我国逐渐进入老龄化社会，KOA在人群中有如此高的发病率，公共卫生系统所面临的压力巨大，如何有效治疗KOA成为相关领域的热议话题。不幸的是，由于KOA本质是一种退行性病变，临床尚无法治愈。在药物干预之前，有物理治疗、运动锻炼、减轻体重等辅助治疗措施。一般认为消炎镇痛药是治疗KOA的首选用药，但长期服用后往往产生不良反应。关节腔内注射糖皮质激素或玻璃酸钠被认为可缓解关节内炎症及促进软骨修复，重复注射可维持疗效，但数年后效果仍会下降。全膝关节置换（total knee arthroplasty,TKA）手术被认为是唯一有效的终极办法，但仍有部分病人术后效果不佳或存在长期的手术后疼痛。 KOA病人对疼痛治疗的迫切需求，催生了射频（radio frequency,RF）技术在该领域的应用。RF技术属于物理治疗的一种特殊类型，常针对相关神经进行物理刺激而产生镇痛作用，在慢性疼痛的治疗中有其独特的优势。自2011年Choi第一次介绍将射频技术应用于KOA的治疗中以来，后续的文献报道初步显示该治疗方法有助于缓解疼痛，改善躯体功能，提高生活质量。 RF技术作为一个微创疗法有极大的研究及应用价值，虽然在国内外被持续关注，但仍未在临床大规模应用。目前尚无系统的讨论RF治疗KOA的机制、方法、疗效等问题，本文对近年来国内外相关研究进展进行综述。 1.膝关节神经支配 膝周神经（genicular nerves）的组成十分复杂，通常被认为是多条神经的分支组合而成，包括股神经（隐神经），坐骨神经（腓总神经，胫神经），闭孔神经。综合文献认为，膝关节神经分布可分为浅层的皮神经和深层支配关节的神经。浅层：前部为股中间皮神经分布，后部为股后皮神经分布。深层：外侧由腓总神经呈网状密集分布；上内侧主要为隐神经分布区；下内侧为隐神经和胫神经分布；胫神经同时分支支配关节内部；偶见闭孔神经参与膝后神经支配。 2.射频治疗 RF技术包括传统的射频（热凝）消融术（radio frequency ablation,RFA），脉冲射频术（pulsed radio frequency,PRF），低温射频消融术（cooled RFA,CRF）。RF技术的原理、参数及疗效目前还没有统一的结论，这就导致不同的研究团队所采用的技术方法存在较大差异，但是通过对众多临床试验及病例报道进行系统评价仍能得出结论，通过RF技术治疗KOA或是TKA术后疼痛有最长达1年左右的疼痛缓解和生活质量改善，并且具有创伤小及并发症少等优点。针对RF治疗KOA的具体问题，分述如下。 2.1影像引导和目标位点 RF治疗KOA主要针对目标区域的感觉神经，虽然有体表标志可供参考，且射频开始前会通过刺激电流证实针尖位于目标神经附近，但由于个体差异和解剖变异的存在，影像引导仍然不可或缺。尚未见使用CT或MR引导进行治疗的报道，临床上多为超声和X线透视（C形臂）单独使用，也有学者先使用X线定位出骨性标志，再使用超声定位神经分支。超声相较于X线，具有便宜、便携、无辐射，实时显影针尖及组织等优点，甚至在条件允许时可以看到目标神经，而X线的好处在于对骨骼显影更加清晰且具有立体感，并且可提供关节腔的直观结构以进行关节腔内操作，目前缺乏二者比较的研究。 （1）超声引导：超声引导下RF治疗KOA常应用膝周神经丛和膝周神经组成支两种目标点。Santana等研究了膝关节上外侧、上内侧、下内侧神经丛的RFA治疗，目标点位于股/胫骨干与其内外上髁连接处。穿刺时超声探头在股骨内侧冠状面上定位出该连接点，再以该点为中心旋转探头90°，然后从关节前侧进针至股骨水平面中点，最后依靠神经刺激找到目标神经。该方法操作简单，但比较依赖最终的神经电刺激，由于膝周神经多为终末细小神经，在未引出神经刺激反应时，治疗效果相对较差。 Yasar和Kesikburun通过研究尸体神经解剖结构，认为仅完成上内侧和下内侧膝周神经丛PRF，也足以缓解KOA带来的疼痛，并提供了另一种更为详细的穿刺定位思路，上内侧穿刺时，先定位股骨内上髁处的内收肌结节，再调整显影大收肌肌腱及其附着处，此时内收肌结节顶端前1 cm附近的骨皮质处即为目标点；下内侧穿刺时，探头置于胫骨内上髁，定位内侧副韧带，然后显影内侧副韧带附着处，此时目标点位于胫骨内上髁最高点和内侧副韧带附着点中点的骨皮质处。相对于前一种方法，该方法定位更精确，但需要有较好的超声设备以及操作人员丰富的解剖知识。 Vas等则报道了超声引导下4个RF电极单独行隐神经、胫神经、腓总神经、股神经、皮下神经丛、髌周神经丛、腘神经丛PRF治疗的案例，穿刺路径为临床上这些神经穿刺的常规路径。其中作者提到髌周丛的目标点在髌骨皮下的上下侧及内外侧，对股神经行PRF是为了松弛股四头肌从而改善膝关节活动度，以及病人术后复查的膝关节X线片上可见关节结构的改善。目前类似的以单独神经为目标的报道不多，其可行性以及疗效需要进一步的研究探讨。 （2）X线引导：X线引导下RF治疗KOA目前报道有膝周神经丛和膝关节腔内两种目标点。El-Hakeim等进行了一项X线引导下膝周神经RFA和口服药物治疗的单盲随机对照试验，目标点也是膝关节的上外、上内、下内侧神经丛。操作时在膝下垫一薄枕，前后位片清晰显影关节结构（关节间隙清晰等宽）后，向骨干与骨髁连接点进针直至触及骨面，依照X线侧位片图像进行调整，使针尖位于该处骨横断面的前2/3与后1/3交界处，然后通过电刺激寻找目标神经。如前所述，X线引导对骨性结构的显影更具立体感，体表解剖可在一定程度上指导穿刺，但同样非常依赖最后的神经电刺激来寻找神经，并且电刺激结果不佳时更为被动，穿刺以及调整过程无法实时显影也是一大不足。 Masala等团队报道了X线引导下膝关节腔内PRF治疗KOA的方法，拍摄关节正位片后调整体位使关节腔清晰显像，进针点选在关节前外侧，平行于关节间隙进针，调整针尖最后位于关节间隙中央。该方法弥补了超声在关节腔显影方面的缺陷，可以将射频范围扩大至关节腔内，提供了新的治疗思路。目前尚未发现关节腔内行RFA治疗的报道。 2.2射频类型及参数 周围神经中传导痛觉的为C纤维和A-δ纤维，直径较细且表面无或少髓鞘，而传导触觉（A-β）和负责运动的神经，直径较粗且有髓鞘包裹，前者对温度的耐受性明显低于后者。根据对痛觉神经及其周围组织产生作用的不同，常把RF治疗分为3类。 （1）RFA：RFA通过电流作用增加分子间摩擦力，使针尖附近的组织温度上升，毁损目标神经，破坏周围组织，阻断疼痛信号的传导。治疗过程中，通过控制温度可以选择性的破坏痛觉纤维。一般认为针尖温度达到45℃后，即可产生神经组织破坏作用。有研究认为部分毁损后的神经会再生，可能是和髓鞘的再生有关，但再生神经的功能同前相比会明显下降。临床中治疗脊柱关节疾病时RFA通常设置温度为80～90℃，治疗KOA的报道中，温度常见在60～80℃间，多为70℃。各个团队选取的RFA持续时间也从90s到270s不等，多为90s，可能是考虑到过高的温度或过久的时间会导致病人产生不适，部分研究者采用注射少量利多卡因来缓解病人治疗时的疼痛。 （2）PRF：PRF是RFA之后出现的另一种可选模式，该模式下针尖温度一般设置为42℃，产生每秒钟2次，每次20ms的45V脉冲电，放电间歇期有利于组织温度恢复，可在不造成神经和组织损伤的情况下产生治疗效果。Sluijter等认为，PRF缓解疼痛存在两方面的原理，一是抑制痛觉神经C纤维的兴奋性从而产生即刻的镇痛效果；二是作用于免疫细胞，尤其是在肩或膝关节，减少致炎因子的产生来长期缓解疼痛。 Moffet等的基础实验研究了PRF对外周疼痛的调节作用，发现PRF对内源性阿片前体及相应的阿片肽的mRNA表达有上调作用。Gulec等行膝关节腔内PRF治疗取得了良好结果，并认为原理是PRF具有软骨保护或促进再生功能，电场的作用促进了软骨细胞增殖和软骨基质的合成。PRF的优势在于避免了治疗性神经损伤，该损伤导致的神经痛常难以控制，劣势在于疼痛缓解的持续时间可能较RFA短。但在一项将PRF技术作用于大鼠坐骨神经传入轴突的研究中，研究人员也观察到神经超微结构的细小损伤，其中无髓鞘纤维的表现更加明显。 临床上使用PRF技术治疗疼痛疾病时温度设置一般为42℃，治疗KOA的报道中也是如此，持续时间从240s到900s不等，多为480s或600s。Gulec等的研究还同时比较了膝关节腔内单针和双针PRF治疗的疗效差异，3个月的随访表明双针较单针治疗更加有效，可能是因为关节腔空间较大而双针比单针的作用范围广，这提示RF技术的疗效不仅和温度及时间相关，和作用范围也有关系。 （3）CRF：CRF通常采用水冷式射频（water-cooled radio frequency,wCRF），但相较于RFA和PRF，目前临床使用并不多见。wCRF技术原理类似于传统的RFA，都是通过温度产生去神经作用，但是在针尖加入了循环水装置，可让电极导入更多的能量从而产生更大的球形消融范围，同时保证针尖处的温度不至于过高造成组织损伤。更大的消融范围也会更彻底的毁损神经，获得更久的疼痛缓解效果，再次证明RF技术的疗效可能和作用范围相关。 2.3治疗效果 目前关于RF治疗KOA的文献报道较多，但高水平的随机对照实验（randomized controlled trial,RCT）报道很少。对于KOA治疗效果的评价指标，尤其是对膝关节功能以及病人生活质量的评定，学界尚无普遍认可的方法，所以各个研究团队所采用的疗效评价方法差异很大，目前得到广泛认同的是利用疼痛视觉模拟评分（visual analogue scale,VAS）评估疼痛程度，骨关节炎指数（Western Ontarioand McMaster Universities Osteoarthritis Index,WOMAC）评估生活质量。 RFA用于KOA治疗比较最标准的RCT见于Choi的研究，他的团队针对膝周神经使用RFA与假RFA（局部麻醉）进行疗效对照，术后第3月的随访表明试验组的VAS远低于对照组，但只有约一半的试验组病人还保持有至少50%的疼痛缓解。其他的RCT多比较了RFA技术与包括局部麻醉、关节腔注射等其他治疗方式，随访时间从1月到半年不等，在不同时间段都显示出试验组的疗效更优。 使用PRF治疗KOA的文献中，尚未发现RCT报道，但是众多非RCT文献显示治疗后有1月到1年的病情改善，尽管总体疗效一般，可能是PRF更适合于神经病理性疼痛的治疗。CRF治疗KOA临床应用较少，最新的一项RCT报道比较了CRF和关节腔激素注射，在术后各随访节点都显示出CRF明显的疼痛缓解和功能改善。 值得一提的是，虽然部分文献未明确提及，三种RF类型在术后至术后3个月的近期疗效方面都表现出明显的疼痛缓解和功能改善，但经过粗略的计算后发现，在术后6个月的时间点进行回访，行CRF治疗的病人中疼痛缓解仍超过50%的比例似乎要高于RFA以及PRF组（74%vs.64%，40%），仍然反映出疗效和作用范围可能的相关性。 2.4并发症 RF治疗作为一种微创手段，整体的不良反应及并发症较传统治疗和手术治疗明显减少，一般认为可能包括治疗区域麻木、感觉异常、神经痛和肌力下降、血肿等，多表现为术后一过性不适。Kim等研究了27篇关于RF治疗KOA围术期并发症的文献，认为产生主要并发症的原因是该部位血管和神经常紧密伴行，且这些血管对周围结构以及远端下肢的血供具有重要作用，影像技术目前无法确保清晰显示这些血管，穿刺时血管损伤发生率总体在40%以下，一旦发生可导致假动脉瘤、动静脉瘘、关节腔血肿和/或髌骨坏死的形成。 3.局限性 RF技术在慢性膝痛尤其是KOA中的应用越来越广泛，相关的文献报道也越来越多，但多数是小样本的研究和病例报道，少有高水平RCT。已有研究的随访时间也普遍偏短，很少有随访超过半年的报道。目前没有团队研究在选取不同的RF类型、RF目标点进行治疗时的疗效差异，以及影像引导方式的整体收益比较。这些因素导致关于该技术疗效的系统评价难度上升，可靠性下降，尤其是远期评价。 其次，缺乏统一的技术标准，多个团队在临床中采用同一种治疗手段却有多种不同的参数，这可能导致同样的治疗过程不可复制，临床难于推广，并成为将来进行多中心研究的阻碍之一。关于RF技术本身，虽然已问世多年，但对其原理的研究依然不够透彻。已有的理论可部分解释治疗效果，但更微观的机制，如神经的细微结构和功能的具体变化，作用部位的局部理化环境改变等，仍需要相关的高质量研究来解释。 4.展望 未来关于该问题的研究尚有多种方向可以考虑。如KOA在临床中，各年龄段、性别、种族的发病率和病程进展可能存在不同，则RF治疗的类型、干预的时间点以及是否需结合其他疗法等问题，可进行更加细致的研究分析。此外，关于穿刺引导过程，诸如影像工具、穿刺进针点、穿刺角度和深度的选取等，如果能被进一步优化，也可能提高穿刺的成功率以及降低损伤率。 5.结论 随着人均寿命的延长，退行性疾病带来的健康问题必定会成为一大健康威胁。膝关节是人体重要的承重关节，慢性疼痛尤其是KOA会严重降低病人的生活质量。中重度或顽固性KOA病人，从传统的治疗方法中获益较少并且要承受其众多的不良反应。TKA手术也只能解决一部分病人的问题，仍有部分病人手术疗效不佳或是不具备手术治疗的条件。针对疼痛治疗的RF技术已显示出较好的治疗效果和较高的安全性，可成为这些病人的另一种选择，但该技术仍然存在一些缺陷，此后的研究可能会逐步完善。综合来看，在病人和医师中宣传推广这一较新的技术，具有十分重要的意义。 来源：李民仆,胡佳琦,温春蕾,张娟.膝关节骨性关节炎射频治疗研究进展[J].中国疼痛医学杂志,2020,26(01):61-65. |
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