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作者：陈征，罗芳，首都医科大学附属北京天坛医院疼痛中心 Sluijter等首次提出将经皮穿刺脉冲射频（pulsed radio frequency,PRF）作用于病人背根神经节（dorsal root ganglion,DRG）治疗慢性背痛并取得良好效果。与传统的连续射频（continuous radio frequency,CRF）不同，PRF电流为脉冲式释放，在20ms的电流释放后，有480ms的沉默期，通过脉冲电流产生的磁场达到其生物学效应。PRF可以将组织温度维持在42℃以下，避免CRF造成的热损伤，具有安全、有效、不损伤组织、不良反应少等优点。 在过去的20年里，PRF技术迅猛发展，为许多难治性疼痛提供了新的治疗思路。关节痛指人体关节及其周围组织由于炎症、感染、退化、创伤或其他因素引起的疼痛症状。临床上以关节的红、肿、热、痛、功能障碍和畸形为主要特点。关节疼痛程度剧烈，持续时间长，迁延不愈，重者可导致关节残疾，严重影响病人生活质量。 我国患有慢性关节痛的病人有1亿人以上，50岁以上人群中半数患骨性关节炎，65岁以上人群中80%以上有慢性关节痛的症状。临床上保守治疗关节痛的方法包括物理治疗（针灸、按摩等）、经皮电刺激、多学科康复、口服非甾体消炎镇痛药物、痛点和神经阻滞、关节腔内注射药物等。近年来，经皮穿刺PRF微创介入技术逐渐成熟，为关节痛的治疗提供了新的思路。本文对PRF治疗关节痛的临床疗效做一综述。 1.PRF治疗 膝关节痛膝骨性关节炎（knee osteoarthritis,KOA）是下肢疼痛和残疾的最常见的致病原因，在60岁以上的个体中约有12%观察到有症状的KOA。因其致病因素复杂，机制多样，临床治疗上存在一定的难度。 目前，临床治疗以口服非甾体药物、关节内注射糖皮质药物等为主，但此类方法存在消化道黏膜损伤、血小板功能下降等不良反应。近年来研究发现，PRF作为一项微创安全有效的疼痛治疗技术，在治疗膝关节疼痛领域具有一定优势。 1.1关节内PRF治疗膝关节痛 首次报道应用关节内PRF治疗KOA的是土耳其的Karaman团队，其回顾性研究收集了2009年1月至6月在Dicle大学医院疼痛管理中心接受膝关节内PRF治疗KOA的31例病人的病历资料。研究者经患侧膝关节前外侧区域将治疗针置入膝关节内，并以频率为2Hz的脉冲电流进行15min的PRF治疗，维持局部温度不超过42℃。治疗后，病人疼痛视觉模拟评分法（visual analogue scale,VAS）评分在治疗后第1和6个月时均发生明显下降，在治疗后6个月时，所有病人的疼痛症状平均减轻了32.8%，疼痛减轻≥50%的病人约占35.5%，证实了关节内PRF治疗KOA的有效性。此后，这一观点得到其他研究者的进一步验证。 在一项2017年发表的前瞻性随机双盲对照试验中，Gulec等对比了单极和双极关节内PRF对慢性膝关节疼痛病人的疗效。Gulec等将纳入研究的100名年龄在20～70岁之间、患有2～3级膝关节骨性关节病的病人随机分为“单极（U）”和“双极（B）”组，并分别接受单极和双极PRF（2Hz、45V、42℃）治疗。3个月后，U组和B组中分别有50%和84%的病人疼痛症状明显改善，且B组中病人西方安大略和麦克马斯特大学指数（western ontario and mcmaster universities osteoarthritis index,WOMAC）较U组有明显提升。可见，相比于单极PRF，双极PRF对于缓解慢性膝关节疼痛和恢复膝关节功能具有更好的效果。 Gulec等认为，在关节间隙放置双极PRF可增加电极与关节面的距离，提供更加广泛的作用场效，抑制致炎因子的产生，缓解疼痛症状。 1.2膝神经PRF治疗膝关节痛 理论上，应用PRF覆盖支配膝关节感觉的全部神经是治疗KOA的有效方法，在改善膝关节疼痛症状的同时可恢复膝关节功能，具有降低外周和中枢敏化的作用。在超声引导下，将PRF（2Hz、42℃、120s两次）分别作用于病人膝上内侧神经（superior medial genicular nerve,SMGN）和膝下内侧神经（inferiormedial genicular nerve,IMGN），对9名患有顽固性膝骨关节病病人的15个膝关节进行了治疗。3个月后，这些病人的疼痛VAS和WOMAC均显著降低，验证了膝神经PRF是治疗KOA疼痛的有效方法。 最近，Erdem等发现，超声引导下神经脉冲射频可以有效地缓解膝关节退变或全膝关节置换术后的顽固性膝关节疼痛。在治疗后3周和3个月分别有80%和60%以上的病人获得了50%以上VAS评分的减少。 1.3隐神经PRF治疗膝关节痛 Akbas等在一项回顾性研究中纳入了115例慢性膝关节疼痛病人。根据胫骨结节定位，将2Hz、40V、120s、42℃的PRF电流连续四次作用于病人患侧隐神经进行治疗，每次治疗间隔数分钟。治疗后10天、3个月和6个月，全部115例病人疼痛VAS和WOMAC均有明显改善，且均未发现与治疗相关的并发症。 1.4坐骨神经PRF治疗膝关节痛 以坐骨神经为靶点应用PRF治疗慢性膝关节疼痛是近年来提出的一项新方法。Djibilian Fucci等通过一项前瞻性短期系列研究展示了坐骨神经PRF的治疗效果。25名严重膝关节疼痛的老年病人在超声引导下进行了坐骨神经PRF治疗。术后4周，25名病人的平均疼痛VAS明显下降，与治疗前相比差异显著，且没有不良事件报告。虽然应用PRF治疗膝关节疼痛的历史较短，但这并没有降低有关膝关节PRF的研究质量。膝关节结构复杂，关节周围神经丰富，这为PRF提供了丰富的作用靶点。PRF治疗难治性膝关节疼痛效果显著，单次治疗后疼痛缓解时间较长，且复发率低，有望成为保守治疗无效时的有效替代疗法。 2.PRF治疗肩关节痛 肩关节疼痛是常见的临床症状，其中疼痛程度较剧烈的病人日常活动严重受限。临床上治疗严重肩关节疼痛的常见方法除了理疗、针灸、按摩、经皮电刺激、多学科康复外，主要采用口服非甾体消炎镇痛药物、局部注射糖皮质等。但整体来说治疗效果有限，接受治疗之后仍大约有40%的病人不能获得良好的疼痛缓解。 2.1肩关节内PRF治疗肩关节痛 Sluijter等认为将PRF作用于肩关节内可有效抑制肩关节疼痛。在其发表的病例报道中，研究者将射频针尖端置于病人患侧肩峰下空间，随后以2Hz、55V的PRF连续治疗14min。1周后，病人疼痛数字评分法（numerical rating scale,NRS）评分由治疗前的7～8分降至4分，5个月后疼痛缓解稳定，未出现疼痛复发，也未观察到严重的并发症。这是关节内PRF治疗肩关节疼痛的首篇报道。Sluijter等认为，关节内PRF治疗慢性肩关节疼痛具有一定潜力。 2013年，Lipov等的病例报道中也得到了类似的结果，验证了Sluijter等的结论。但另一项病例报道指出，关节内PRF治疗8周后，病人VAS和牛津大学肩关节评分（oxford shoulder score,OSS）与治疗前相比均无明显差异。Sluijter等认为脉冲射频可以用作镇痛和理疗程序的替代和姑息治疗，但可能不足以缓解疼痛症状。 在近期发表的一篇系统评价中，Liu等收集了2014年7月前绝大部分关于PRF治疗肩关节炎的前瞻性随机对照试验。这些研究观察了包括被动活动范围（passive range of motion,PROM）、VAS和肩部疼痛和功能障碍指数（shoulder pain and dysfunction index,SPADI）的变化，观察时间在12周以上。结果显示，PRF和关节内注射糖皮质激素疗效相当，均能有效缓解慢性肩关节疼痛，但PRF产生的并发症更少。 2.2肩胛上神经PRF治疗肩关节痛 Gurbet等首先将PRF应用于肩胛上神经来治疗肩关节疼痛。8名经保守治疗无效的慢性肩关节疼痛病人接受了连续两次肩胛上神经PRF（2Hz、42℃、120s）治疗，两次治疗间隔数分钟，治疗时间共计240s。在治疗后的12周内，全部8名病人获得了良好的疼痛缓解，肩关节活动受限的症状也得到了明显的改善。在这之后，Keskinbora等通过对肩袖损伤病人进行肩胛上神经PRF治疗，验证了肩胛上神经PRF的长期疗效和安全性。此后的两项研究也证实，肩胛上神经PRF治疗包括慢性滑囊炎、粘连性肩关节囊炎在内的多种慢性肩关节疼痛效果良好。 2017年，Okmen等在其前瞻性随机对照单盲研究中比较了光生物调节疗法（photo biomodulation therapy,PBMT）和肩胛上神经PRF治疗撞击综合征引起的慢性肩关节疼痛的疗效。结果提示，两组病人在第1、3和6个月的VAS、SPADI和诺丁汉健康量表（nottingham health profile,NHP）评分与治疗前相比显著降低，而两组间VAS、SPADI和NHP在所有测量时间差异均无统计学意义。 研究者认为两种治疗方法疗效相当，与肩胛上神经脉冲射频相比，光生物调节疗法的优势在于其是一种非侵入性方法。虽然业内对于关节内PRF治疗慢性肩关节疼痛的效果仍有争议，但多数研究结果显示关节内PRF治疗肩关节疼痛具有良好疗效。肩胛上神经PRF治疗肩关节痛的疗效得到研究者的一致认同。总体来说，PRF通常用于保守治疗无效的难治性肩关节疼痛，疗效肯定、安全性高、具有发展潜力。 3.PRF治疗脊柱关节突关节痛 小关节也称关节突关节，属于真滑膜关节，包括透明软骨表面、滑膜和纤维囊等结构。受相应脊神经后支的升支、降支和与其相邻的内侧支支配。关节突关节病变是慢性腰背部疼痛的病因之一，据报道，约15%～45%的腰椎关节突关节病变病人有明显的慢性腰痛症状。 3.1关节内PRF治疗脊柱关节突关节痛 脊神经后内侧支PRF与关节内糖皮质浸润的理论依据有所不同。糖皮质激素主要通过调节关节内白细胞介素1β、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α等炎症因子的合成，减轻炎症因子对组织的刺激，从而达到缓解关节疼痛效果。而PRF则通过场效应，降低神经末梢对伤害感受的敏感程度，从而达到镇痛效果。在一篇病例报道中，Schianchi等报道了其应用关节内PRF成功治疗了2例关节突关节源性腰痛。这2例关节内PRF效果明显、操作简单、未出现严重的并发症。为了验证PRF治疗难治性腰椎关节突关节源性腰痛的疗效，Chang等对20例病人进行了腰椎关节突关节内PRF治疗，在治疗后1、3和6个月时，全部20例病人均得到良好的疼痛缓解，无任何严重的不良反应，提示关节内PRF治疗关节突关节源性疼痛具有明显优势。 Do等比较了腰椎关节突关节内PRF与关节内糖皮质激素注射治疗背部疼痛的疗效。在术后3个月和6个月后随访发现，两种治疗均可使半数病人达到疼痛缓解（疼痛缓解≥50%），疗效相当，提示关节内PRF是治疗腰椎关节突关节疼痛的有效选择，且PRF治疗可避免应用糖皮质激素的不良反应。在最近的一篇研究中，Lim等比较了在治疗颈椎关节突关节病变引起的慢性颈部疼痛时关节内PRF和关节内注射糖皮质激素的疗效。结果发现，两种方法在治疗后1、3和6个月时均能得到明显的疼痛缓解，两种方法疗效相当。 3.2脊神经后内侧支PRF治疗脊柱关节突关节痛 以脊神经后内侧支为作为PRF的靶点治疗关节突关节源性疼痛最早可以追溯到2003年，Mikeladze等以C3-6和L3-5脊神经后内侧支为PRF作用靶点，对114例颈椎和腰椎关节突关节病变病人进行治疗，约60%的病人至少获得了4个月的疼痛缓解。此后，Tekin等设计了一项随机双盲对照试验，以脊神经后内侧支为作用靶点，对比了CRF和PRF对腰椎关节突关节病变引起的慢性腰痛的治疗效果。结果发现，两组病人在术后6个月内均获得了明显的疼痛缓解。但在术后1年的随访中发现，接受PRF（2Hz、42℃、45V、240s）治疗的病人疼痛缓解率低于CRF（80℃、90s）组病人。 此后，Kroll等也做了类似的比较，结果提示PRF（2Hz、42℃、120s）在术后3个月未能明显改善病人的疼痛症状，而CRF（80℃、75s）在同期镇痛效果明显。结果提示，非毁损的PRF的疗效还有待提高。Chang等同样以胸脊神经后内侧分支为作用靶点，应用PRF（5Hz、45V、42℃、360s）对20例患有胸椎关节突关节源性背痛的病人进行治疗。术后3个月，11例病人的疼痛症状得到明显缓解，并未观察到明显的并发症。Hashemi等将PRF（2Hz、45V、42℃、120s）作用于L4-5脊神经后内侧支，与关节内注射糖皮质激素和布比卡因对比治疗效果。结果显示，将PRF应用于脊神经后内侧支可提供更好的疼痛缓解。 关节突关节疼痛是PRF最早涉足的疼痛领域之一，有关PRF治疗关节突关节疼痛的研究众多，其中也不乏高质量的随机对照试验。PRF治疗关节突关节疼痛的技术成熟、效果良好、安全性高。也有部分研究指出，CRF治疗关节突关节疼痛效果明显，特别是以脊神经后内侧支为靶点治疗腰椎关节突关节疼痛效果优于PRF，这一结果可能与CRF可以彻底损毁神经纤维、完全阻断痛觉传导有关。这一问题也将继续成为关节突关节PRF的研究热点。 4.PRF治疗其他关节痛 4.1PRF治疗寰枕关节痛 寰枕关节紊乱可导致严重的颈部疼痛，2017年的一项前瞻性随机对照试验纳入了23例慢性上颈部疼痛病人，按入选标准分为关节内PRF组和关节内糖皮质注射标准治疗组。治疗1月后，两组的NRS均显著降低，并持续至治疗后6个月。类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis,RA）可引起前寰枢关节不稳定，导致C2颈神经节或神经压迫导致的后颈疼痛或枕部头痛。 Lee等在论述中提出，将PRF作用于C2DRG治疗病人枕部放射性疼痛，具有良好效果，且未发现严重并发症。以上提示关节内PRF治疗对寰枕关节疼痛效果肯定，并具有简单、安全、不良反应少等优点，具有一定的发展潜力。 4.2PRF治疗骶髂关节痛 骶髂关节功能紊乱是临床上常见的疾病。据报道，15%～30%的慢性腰痛属于骶髂关节源性疼痛。目前认为，骶髂关节前部的疼痛感受主要由L1-S2神经根后支和闭孔神经传导，骶髂关节后部的疼痛感受主要由L4-S3的后支传导。以往，骶髂关节疼痛的临床治疗以关节内注射局麻药和糖皮质激素为主。 近期Chang等在一项回顾性研究中选取了20例经关节内注射糖皮质激素无效的病人，使用关节内PRF对其进行治疗。3个月后，4例病人获得较好的疗效（NRS≥50%），而其余16例病人并未获得满意的疗效。据此，研究者并不推荐将关节内PRF作为常规疗法无效时的替代治疗。如何提升PRF治疗相关疾病的效果还需进一步研究。 近期，Dutta等在一项前瞻性随机对照试验中发现，将PRF作用于骶髂关节神经功能障碍病人L4、L5背支和S1-S3侧支，可明显缓解病人骶髂关节疼痛症状并改善其神经功能。与接受骶髂关节内注射甲泼尼龙的病人相比，在治疗后3个月和6个月，接受PRF治疗的病人疼痛症状改善更加明显。 4.3PRF治疗髋关节痛 髋关节病变可引起腹股沟、大腿和转子疼痛。临床上常通过选择性阻滞闭孔神经、股神经、臀上神经或坐骨神经关节支来明确髋关节病变的诊断。据此可以认为以髋关节神经分支为靶点的PRF可治疗髋关节疼痛。根据是否同意接受股神经关节支和闭孔神经关节分支PRF手术，Chye等将29例慢性髋关节疼痛病人分为PRF和保守治疗组观察疼痛缓解差异。在接受治疗1周、4周和12周后，接受PRF治疗的病人VAS和牛津髋关节评分（oxford hip scores,OHS）改善较保守治疗组更加明显。有8例保守治疗组的病人在保守治疗12周后转入PRF组，其中6例改善>50%。研究者认为，与保守治疗相比，股神经关节支和闭孔神经关节分支的PRF能够为慢性髋关节疼痛病人提供更佳的疼痛缓解。 Akyol等的研究显示，PRF相比常规射频产生更少的组织病理学变化，并发症和不良反应明显减少，相比于药物治疗效果更加显著，具有明显的优越性。 4.4PRF治疗踝关节痛 Todorov等在2011年报道了1例应用PRF治疗慢性踝关节疼痛的病例。一位39岁的女性病人在踝关节外伤后，出现了口服和局部镇痛剂无效的腓肠神经分布区域疼痛。经电生理明确诊断腓肠神经损伤后，病人接受了腓肠神经PRF（45V、240s）的治疗。在术后5个月的随访中，病人疼痛完全缓解、无复发、未发生各种并发症。提示PRF可以在腓肠神经损伤的情况下提供长期的疼痛缓解，且不良反应小。 PRF在治疗多种关节源性疼痛的过程中具有明显的优越性。因其在产生生物效应的过程中不对组织造成损伤，病人在缓解疼痛的同时可以最大程度的恢复和保留某些重要关节的功能。但PRF作用于寰枕关节、骶髂关节、髋关节和踝关节的文献多以病例报告和回顾性研究为主，研究质量难以保证。在这些领域还需更多高质量的临床研究验证PRF的有效性和安全性。 5.PRF的作用机制 目前，只有少量国外研究对PRF治疗炎性疼痛的机制进行了报道。有关PRF治疗炎性疼痛的机制主要通过完全弗氏佐剂（complete freund's adjuvant,CFA）致痛模型进行研究。Hagiwara等发现，PRF可明显缓解CFA致痛大鼠痛觉过敏的症状。Hagiwara等认为，PRF的作用机制可能涉及增加去甲肾上腺素能神经递质的分泌和抑制5-羟色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）通路。此外，还有研究指出，PRF治疗炎性疼痛与其抑制脊髓背角C-jun氨基末端激酶（C-JunN-terminalkinases,JNKs）的激活和抑制背根神经节兴奋性氨基酸（excitatory aminoacids,EAAs）的释放相关。 PRF是一项微创、安全、操作简单的疼痛治疗技术，该技术的主要优势在于每次发出的射频电流只持续20ms，且随后有480ms间歇期，射频电流在神经组织附近产生的热量可以在间歇期内得到充分的扩散，使电极温度不超过42℃，不引起局部组织的热变性。从而避免了治疗后感觉减退及运动神经损伤。此外，对于PRF治疗后复发的疼痛，再次进行PRF依然有效。 6.总结与展望 关于PRF治疗关节痛的临床研究日渐丰富。大部分研究结果显示，PRF技术疗效肯定、可重复治疗、并发症少而轻微、同时可以很大程度上保存神经功能，具有相当明显的优势。此前，传统治疗关注疼痛缓解程度，而PRF在评价疼痛缓解程度的同时，重视治疗后病变关节的功能恢复。 近年来，更多的研究开始采用PROM和WOMAC等评分指标来判断治疗效果，这很大程度上克服了NRS和VAS评分等主观评分的偏倚。随着CT和B超技术的引入，疼痛医师对于治疗靶点的定位更加精准，使治疗效果更加明显，并降低了损伤程度。 与其他研究类似，收集病例和随访是PRF相关研究最难以克服的两大难题。加之保守治疗无效需要进行PRF治疗的病人数量有限，使PRF相关的大样本多中心随机对照试验难以开展，这使我们难以对PRF的长期疗效和安全性进行有效的评价。此外，同种疼痛疾病存在多个治疗靶点和多种治疗参数组合。不同靶点和不同参数之间的疗效和安全性比较也始终是困扰疼痛医师的难题。如何克服这些难以解决的问题是目前广大疼痛科医师的重要任务。 来源：陈征,罗芳.经皮穿刺脉冲射频治疗关节痛的临床应用进展[J].中国疼痛医学杂志,2020,26(07):484-489. |
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