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前列腺癌手术切缘阳性可预测？听北京大学第一医院龚侃教授团队分析！
专家简介
龚侃教授
北京大学第一医院泌尿外科主任医师教授博士生导师
《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南——前列腺癌》编委
中国医促会泌尿外科分会副主任委员
中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员
中国医师协会泌尿外科肿瘤委员会委员
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会常务委员
北京医学会肿瘤专业委员会常务委员
教育部“新世纪优秀人才”
科技部“中青年科技创新领军人才”
第三批“国家高层次人才特殊支持计划（中组部万人计划）”
前列腺癌是最常见的男性泌尿系统恶性肿瘤，且发病率在中国逐年上升。对于局限期的前列腺癌患者，治疗手段以前列腺癌根治术（RP）和内分泌治疗为主。手术的目的力图是彻底切除人体内的肿瘤病灶，进而抑制肿瘤进展。而判断手术有无肿瘤细胞残留，最为直观标准便是手术切缘情况。手术切缘阳性（PSM）是前列腺癌根治术后的常遇到问题之一，目前，国内外报道的前列腺癌根治术后切缘阳性比例大致在10%-40%之间。在我国，由于前列腺癌的早期人群筛查不充分，临床早期诊断患者比例较低，局部进展或局部晚期患者比例较欧美人群高，前列腺癌根治术后的切缘阳性比例也较高。因此正确认识和对待切缘阳性，降低切缘阳性的发生率，对于改善患者生存尤为重要。
为了解决这个问题，北京大学第一医院泌尿外科龚侃教授团队系统分析归纳了2013年至2020年于该中心行前列腺癌根治术的1180名患者资料，探究前列腺癌根治术后切缘阳性的术前危险因素，并构建了新的前列腺癌根治术后切缘阳性的风险预测列线图模型，获得了较好的临床预测价值[1]。
何为切缘阳性？
其主要出现的部位有哪些？
切缘阳性是指在前列腺癌根治术后，病理科医师对标本进行墨汁染色固定，标本表面的墨染边缘发现肿瘤细胞。临床上对于切缘阳性有“真阳性”和“假阳性”之分，前者可能为肿瘤突破前列腺包膜，手术切除范围不足以覆盖肿瘤。而后者，往往为标本处理或手术操作过程中，前列腺周围筋膜被切开误入肿瘤组织，导致墨汁染色出现假阳性。临床常见的前列腺癌术后切缘阳性部位主要是尖部切缘、后外侧部及膀胱颈部切缘。其中，以尖部切缘最为常见，可能与解剖位置位于盆腔深部，手术操作空间狭小、切除难度大有关。
切缘阳性的影响因素有哪些？
国内外学者对于前列腺癌根治术后切缘阳性的影响因素做了诸多研究。其中，人种、年龄、肥胖、前列腺大小、T分期、前列腺特异性抗原（PSA）水平、GS评分、手术方式等多种因素都可能与之相关。因此，术前根据前列腺癌患者的临床资料进行预测，针对性地调整手术方案，可在保证手术切除效果的前提下，降低切缘阳性的发生率。
中国前列腺癌患者
的切缘阳性有何特点？
北京大学第一医院泌尿外科龚侃教授带领团队收集了2013年1月至2020年8月间于北京大学第一医院行前列腺癌根治术患者的相关临床病理信息，按研究入组及排除标准筛选后，最终纳入分析患者1180例，其中共有272例（23.1%）患者出现切缘阳性。
为进一步明确与切缘阳性有关的影响因素，研究纳入了术前PSA水平、T分期、前列腺穿刺病理GS评分及阳性针数百分比等资料进行单因素回归分析。结果表明，上述几个因素均与前列腺癌切缘阳性的发生显著相关。但年龄、身体质量指数（BMI）、前列腺体积、手术方式等因素与切缘阳性发生无显著相关。进一步，研究者将上述因素纳入多因素回归模型分析，发现前列腺穿刺病理GS评分未进入模型，而术前PSA水平、穿刺阳性针数比例、T分期与切缘阳性显著相关。临床T分期亚组分析结果提示，T3期及以上的患者相比T1期患者，其切缘阳性发生率明显升高。PSA水平在20ng/ml以上时，切缘阳性发生风险为＜10ng/ml组患者的2.65倍。穿刺阳性针数百分比每增加1%，切缘阳性发生风险约增加1.5%。
如何在术前进行预测，
从而降低切缘阳性率？
基于上述结果，龚侃教授团队将术前PSA水平、T分期、穿刺阳性针数百分比构建预测模型，以列线图形式展示。绘制ROC曲线后，得出AUC为0.733，预测能力中等，区分度较好。同时，对该预测模型进行外部验证，得到AUC为0.704，采用bootstrap重抽样法对验证集进行1000次有放回抽样，得到校准曲线结果如图4.8所示，绝对误差在3%左右。
图1切缘阳性风险预测模型列线图展示
与其他预测模型比较，
该模型的效果如何？
龚侃教授团队将本研究中的训练集和验证集数据和P.R.O.S.T.A.T.E评分系统进行对比验证，发现新的预测模型的预测效能较好，所得到的AUC分别为0.678（0.636-0.719）和0.618（0.550-0.686）。同时，Delong检验结果提示，本研究构建的预测模型在训练集（z=3.47）和验证集（z=3.38）的切缘阳性风险预测能力均显著高于P.R.O.S.T.A.T.E评分系统。
图2 P.R.O.S.T.A.T.E评分系统预测训练集及验证集的切缘阳性的ROC曲线
前列腺癌根治术后切缘阳性，一直是困扰泌尿外科医师的难题。尽管目前对于切缘阳性与前列腺癌患者肿瘤特异性死亡的关系尚无定论，但目前有研究证实切缘阳性的发生会增加患者术后生化复发及局部进展的风险，业内指南也均推荐对于切缘阳性的患者尽早实施术后辅助治疗，这就给患者带来了较大的负担。那么，如何找到影响切缘阳性发生的因素，降低发生率，建立临床可行性高的预测系统，对于改善患者预后、减轻社会经济负担具有较大的意义。
北京大学第一医院泌尿外科龚侃教授团队的研究为目前国内最大宗病例的回顾性分析，结果提示术前PSA水平、T分期、前列腺穿刺病理阳性针数百分比均与患者术后切缘阳性有关。进一步构建的新列线图预测模型可达到较好的临床预测价值。未来，期待国内外研究者结合多中心数据，扩大样本量，发现更多的切缘阳性的影响因素，探讨如何在术前精准预判，提前采取针对性的干预性措施，调整手术方案，从而更好地降低前列腺癌患者术后切缘阳性的发生率，给患者带来更大的福音。
专家点评
前列腺癌作为男性泌尿系统做常见的恶性肿瘤，严重威胁男性健康。对于绝大多数尚属局限期的前列腺癌患者，通过接受根治性前列腺切除术结合放射治疗有机会能够实现治愈，目前，腹腔镜前列腺癌根治术和机器人辅助下前列腺癌根治术已取代传统开放手术，成为前列腺癌手术治疗的主要方式。准确的切除肿瘤是患者通过手术获得长期生存的基本保证。
长期以来，切缘阳性率都是作为判断手术质量、预测患者预后及制定手术后辅助治疗方案的重要指标。如果出现根治术后切缘阳性（非假阳性），往往提示肿瘤未能完整切除。尽管目前对于切缘阳性与前列腺癌患者肿瘤特异性死亡的关系尚存争议，但相关研究均强调前列腺癌根治术患者避免出现切缘阳性的重大价值。一方面，切缘阳性显著增加了患者的生化复发风险和对二次治疗的需求。同时，不同医疗机构患者出现切缘阳性后的转归存在差异。因此，找到前列腺癌患者术后切缘阳性相关危险因素，并建立可靠的预测模型，提前评估并调整手术方案，以期降低切缘阳性发生率，势在必行。
此项由北京大学第一医院泌尿外科龚侃教授团队进行的队列研究，是目前为止中国最大的关于前列腺癌切缘阳性危险因素的队列研究，共纳入1180例行前列腺癌根治性切除手术的患者，其中272例（23.1%）患者发生切缘阳性。研究发现，患者术前PSA水平越高、穿刺阳性针数百分比值越大、临床分期越晚的前列腺癌患者，根治术后切后缘阳性发生的风险越高。同时，基于上述3个独立相关危险因素，成功构建出了可用于术前预测切缘阳性风险的列线图模型，并经内部及外部验证该模型预测能力良好。依托该项研究中探索的切缘阳性相关危险因素及预测模型，期待未来更多相关临床研究加以验证，更好的指导临床医生进行针对性的术前准备与手术方案调整，从而降低出现切缘阳性发生风险，切实提高患者远期生存获益。
点评专家介绍
刘明教授
北泌尿外科主任，主任医师，教授
协和医科大学博士生导师，北京大学医学部博士生导师
中华医学会泌尿外科分会常委
北京医学会泌尿外科分会委员会常务委员兼秘书长
中华医学会泌尿外科学分会肿瘤学组委员
中华医学会泌尿外科学分会基础学组委员
中华医学会泌尿外科学分会国际交流委员会委员
