【原】前列腺癌:局部激光消融

医学镜界 2022-06-11 发布于江苏

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Focal Laser Ablation for Prostate Cancer

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Ahdoot, M.A. et al. (2021). Focal Laser Ablation for Prostate Cancer. In: Rastinehad, A.R., Siegel, D.N., Wood, B.J., McClure, T. (eds) Interventional Urology . Springer, Cham. https:///10.1007/978-3-030-73565-4_14

前列腺癌的局部激光消融

多参数 MRI (mpMRI) 的改进，导致前列腺癌局灶性激光消融的普及和可行性增加。在各种模式中，局部激光消融(FLA) 与竞争技术相比具有一些独特的优势。这些包括清晰的分界区、在局部麻醉下消融的能力，以及消融前列腺中几乎任何位置的多功能性。尽管 FLA 很有希望，但大多数研究都是在相对较小的队列中进行的（n = 9-120），随访时间相对较短（6-34 个月）。与大多数其他局部治疗应用一样，现场复发的问题在文献中仍然很常见，影响了 14-33% 的患者。在各种系列中，场外复发率高达 7-40%，这可能代表在初始取样时检测不到的多灶性疾病。虽然复发率仍然是一个很大的问题，但副作用，包括勃起功能障碍和尿失禁，是罕见的。因此，FLA 在经过精心挑选的患者中似乎是一种有吸引力的治疗方法，但仍无法获得长期数据。

关键词

前列腺癌
焦点治疗
局部激光消融(FLA)

前列腺癌仍然是男性中最常见的癌症，估计 2021 年在美国影响 248,530 名男性并导致 34,130 人死亡。尽管主动监测方案有所改进，前列腺癌治疗也有所改进，但前列腺癌患者在接受全腺体前列腺癌治疗时仍会频繁发病。虽然机器人手术的时代确实改善了尿失禁和勃起功能障碍的发生率，但这些并发症仍然存在。手术治疗的缺点已导致医生和患者寻求前列腺癌治疗的替代模式，以期减少手术发病率。许多这些尝试采取了局灶性前列腺癌疗法的形式，其中值得注意的是局灶性激光消融。

1993 年进行了第一个记录在案的前列腺癌激光局部治疗病例；然而，早在 1982 年就首次报道了前列腺组织的全腺体激光消融。早期的局部治疗尝试通常依赖于基于预处理活检或超声/CT 定位的肿瘤位置估计 [ 6 ]，从而限制了肿瘤破坏的准确性。较差的图像引导加上对前列腺癌多灶性的担忧限制了这些治疗的采用。随着多参数磁共振成像 (mpMRI) 的发明和普及，通过成像识别肿瘤变得可行。随着技术的发展，联合注册和融合 mpMRI 和超声 (US) 的软件允许实时定位 mpMRI 可识别的病变进行活检或治疗 ]。然而，mpMRI 已证明无法检测到某些肿瘤，尤其是那些体积较小且 Gleason 评分较低的肿瘤。随着肿瘤检测的进步和对局灶性治疗的兴趣增加，已经开发了多种方式，包括局灶性激光消融 (FLA)、光动力疗法 (PDT)、高强度聚焦超声 (HIFU)、局灶性冷冻疗法和不可逆电穿孔 (IRE)。这些方式中的每一种都有一些固有的优点和缺点。在本章中，我们将重点介绍 FLA 用于治疗局限性前列腺癌。

什么是局部激光消融？

局部激光消融，也称为激光间质热疗法 (LITT) 局部激光消融是通过直肠或会阴途径将激光（通常为 980 nm 二极管激光）直接放入前列腺病变中进行的（图14.1）。术中指导通过经直肠超声 (TRUS) 提供，通常采用 mpMRI 融合，或在组织靶向和消融时进行实时 mpMRI 。一旦激光定位在所需位置，它就会被激活并将红外光引入目标病灶。激光尖端发射的能量导致目标组织加热和随后的热坏死[19 ]。与前列腺癌的其他局部疗法不同，FLA 的优势包括能够治疗前列腺的任何区域（即使是那些远离直肠的区域）、会阴或经直肠方法、可能的基于办公室的治疗，以及组织消融区和未受影响的区域之间的清晰分界。组织 [ 14 ]（图14.2）[ 19 ]。

前列腺癌的MRI检测

虽然概念上很简单，但 FLA 确实存在一些独特的挑战。首先也是最重要的挑战之一是影像学上的肿瘤识别。mpMRI 上的病变以前列腺成像报告和数据系统 PI-RADS v2 (2015) 分级系统为特征（https://www./-/media/ACR/Files/RADS/Pi-RADS/PIRADS- V2.pdf ) 。PI-RADS v2 系统对前列腺内的病变评分为 1-5，其中 1 分表示组织基本正常，5 分表示前列腺癌的可能性很高。前列腺的外周区和移行区具有不同的外观，而 mpMRI 对每个区域的癌症进行了不同的表征。外周区肿瘤的特点是 ADC 显着低信号，高 b 值弥散加权成像 (DWI) 显着高信号。移行区病变的特点是 T2 低信号和 DWI 高信号。代表性的外周区肿瘤如图14.1所示，PI-RADS v2评分系统见下表（表14.1）。

表 14.1 PI-RADS v2（Prostate Imaging-Reporting and Data System）评分系统表

PI-RADS score	Peripheral zone findings		Transitional zone findings
PI-RADS score	DWI	DCE	T2	DWI
1	Normal	–	Normal	Normal
2	Indistinct hyperintensity	–	Circumscribed hypointensity or encapsulated BPH nodule	–
3	Mild hyperintensity	If lesion is also detectable on DCE lesions scored as IV	Heterogenous nodule with irregular margins	If marked hyperintensity on DWI and >1.5 cm or extraprostatic extension seen score increases to IV
4	Marked hyperintensity <1.5 cm	–	Moderately hypointense, non-circumscribed lesion <1.5 cm	–
5	Marked hyperintensity ≥1.5 cm or extraprostatic extension	–	Moderately hypointense, non-circumscribed lesion ≥1.5 cm or extraprostatic extension	–

DCE dynamic contrast-enhanced, DWI diffusion-weighted imaging, BPH benign prostatic hyperplasia
核磁共振的缺点

尽管 mpMRI 在当代前列腺癌诊断和治疗中具有重要意义，但前列腺 mpMRI 在检测前列腺癌方面仍存在显着局限性。了解这些局限性对于有效使用和建议局部治疗至关重要。在 2014 年的一个系列中，当在所有根治性前列腺切除术之前进行 mpMRI 时，发现 mpMRI 对 Gleason ≥7 肿瘤的敏感性仅为 72% [ 10 ]。任何级别大于 1 cm (72%) 的肿瘤和指标病灶 (80%) 的检测都得到了改善 [ 10]。在一项类似的研究中，Borofsky 等人。证明只有 84% 在整体组织学上发现的具有临床意义的疾病可以与 mpMRI 发现相关联。在 mpMRI 漏诊的病灶中，31% 代表 Gleason ≥8 病 [ 22 ]。De Visschere 等人。据报道，前列腺 mpMRI 对检测具有临床意义的前列腺癌的敏感性为 88% [ 23 ]。此外，菲尔森等人。证明对没有可检测到的 mpMRI 病变的患者进行系统的 12 芯模板活检导致 16% 没有任何病变的患者检测到具有临床意义的癌症（格里森评分≥7）[ 24]。总的来说，这些数据表明 mpMRI 通常能够识别出具有较高 Gleason 评分的较大病变，但如果省略系统活检而仅进行靶向活检，则仍有很大可能遗漏前列腺其他部位具有临床意义的癌症。

除了 mpMRI 无法检测到所有前列腺肿瘤外，众所周知，它还低估了某些前列腺病变的大小。整体组织病理学与 mpMRI 发现的比较表明，只有 79% 的肿瘤在大小上被正确估计。在 mpMRI 低估的病灶中，8% 的患者肿瘤被低估了至少 30% [ 22 ]。对这一现象的进一步评估表明，肿瘤大小低估在 ADC 中比 T2 加权成像更常见，并且在 Gleason 评分≥7 的肿瘤中更常见 [ 25]。鉴于这种理解，大多数局部治疗从业者计划消融的安全范围为 0.9-1.5 厘米，具体取决于临床情况、影像学结果、活检结果和与关键结构的接近程度 [ 22 , 26 ]。

MRI靶向前列腺活检

在开始影像引导 FLA 之前，必须通过 mpMRI 靶向活检确认影像学上看到的病变代表癌症。现代 mpMRI 靶向活检通常在门诊环境中使用 mpMRI-TRUS 融合软件进行。mpMRI-TRUS 融合软件将 mpMRI 图像覆盖在 TRUS 超声上，提供有关术前在 mpMRI 上识别和标记的病变位置的信息。目前，有几个 TRUS-MRI 融合平台，其中 UroNav（飞利浦，盖恩斯维尔，FL，美国）和 Artemis（Eigen，Grass Valley，CA，USA）代表了美国最常用的平台。然后必须确认在 mpMRI 上发现的病变对前列腺癌呈阳性。鉴于前列腺癌的多灶性，10 , 27 ]。有时，mpMRI 未检测到的病变可以在 TRUS 超声上检测为低回声区域。超声上可识别的病变位置也应仔细注释和绘制，因为这可能会指导未来的治疗，并且仅在超声上就可以检测到一些 mpMRI 不可见的病变 [ 28 ]。然而，仅使用超声引导的治疗研究很少，超出了本书章节的范围。

虽然有研究比较了 mpMRI 靶向活检与标准 TRUS 活检的临床优势，但该文献的大部分仅检查了最高 Gleason 级肿瘤的检测 [ 13 ]。因此，尽管 mpMRI 靶向活检在检测前列腺内最高 Gleason 级癌症方面表现出优越性，但目前的数据表明，仅 mpMRI 靶向活检通常会遗漏继发的临床显着病变 [ 10 ]。此外，省略系统活检可能会丢失大约 5.6-8.8% 的 3 级或更高级别的癌症 [ 29 , 30]。基于这些数据，如果将局部治疗作为一种治疗选择，我们建议在靶向活检的基础上进行系统活检。

如何进行前列腺 FLA

一旦对 mpMRI 上看到的病变进行活检并在组织学上证实代表具有临床意义的癌症，就可以开始计划局灶性消融。靶向对于前列腺癌的有效局部治疗至关重要。虽然早期的研究是在 mpMRI 龙门架内进行的，但这种技术可能很麻烦，而且在经济上也很繁重。Visualase (Medtronic, Minneapolis, USA), Virtual Navigator (Esaote), Real-Time Virtual Sonography (Hitachi), DynaTRIM (Invivo Corporation, a Philips Healthcare Company, Gainesville, Florida) 和 Harmonus (Lowell, USA) 提供软件和硬件允许 TRUS-MRI 融合以进行实时定位的平台。一些系统还允许记录消融场，以通过重复治疗来规划和完成肿瘤靶向，而无需实时 mpMRI 指导。在开始消融之前，将 TRUS 超声探头放入直肠，并进行前列腺扫描以启动 TRUS-MRI 配准，就像在 TRUS-MRI 融合活检期间进行的一样。前列腺轮廓在超声上与 mpMRI 的共同配准对于准确定位至关重要，并且代表了有效 FLA 治疗的最关键步骤之一。应特别注意确保通过修改在 mpMRI 叠加上看到的计算机生成的前列腺轮廓，以与 TRUS 超声实时检测到的轮廓精确对齐，从而获得有效的配准。完成配准后，可以看到带有术前标记目标病变的 mpMRI 图像覆盖在实时超声上，从而可以靶向前列腺病变。

然后使用计算机软件引导套管针通过会阴或直肠到达肿瘤病灶。通常使用会阴网格作为引导，成像软件可帮助外科医生选择合适的网格位置以插入套管针（图14.3）。该软件根据 mpMRI-TRUS 融合图像上看到的病变位置选择合适的网格象限引导孔用于套管/套管针放置，并最终进行激光放置。然后，该软件通常会计算从会阴网格到目标病变的距离，以促进套管针前进的深度以到达目标病变。使用实时超声，可以同时评估套管针放置的深度。通常，从业者会做一个小的会阴刺切口，并故意将 12/14 号套管和闭孔器推进到肿瘤之外约 1 厘米。激光的灵活性使得通过前列腺组织推进纤维具有挑战性，因此使用更硬的闭孔器来越过肿瘤。一旦护套被放置超过目标位置，闭孔器将被替换为 1.6/1。直径为 9 毫米的同轴冷却激光光纤敷贴器，其中包含 400–600 微米的光纤。然后抽出套管以暴露激光尖端，然后将套管和激光尖端作为一个单元抽出约 1 cm，进入消融位置。或者，也可以使用非冷却激光光纤。如果使用冷却系统，应在放置之前去除冷却激光施加器内的气泡，以防止超声图像中断。一旦确定了合适的位置，覆盖在激光纤维上的护套将被撤回 3 厘米，露出漫射激光纤维尖端。可以在关键结构附近放置额外的温度探头，以确保敏感组织的温度不超过 50°C 的安全阈值 [ 然后抽出套管以暴露激光尖端，然后将套管和激光尖端作为一个单元抽出约 1 cm，进入消融位置。或者，也可以使用非冷却激光光纤。如果使用冷却系统，应在放置之前去除冷却激光施加器内的气泡，以防止超声图像中断。一旦确定了合适的位置，覆盖在激光纤维上的护套将被撤回 3 厘米，露出漫射激光纤维尖端。可以在关键结构附近放置额外的温度探头，以确保敏感组织的温度不超过 50°C 的安全阈值 [ 然后抽出套管以暴露激光尖端，然后将套管和激光尖端作为一个单元抽出约 1 cm，进入消融位置。或者，也可以使用非冷却激光光纤。如果使用冷却系统，应在放置之前去除冷却激光施加器内的气泡，以防止超声图像中断。一旦确定了合适的位置，覆盖在激光纤维上的护套将被撤回 3 厘米，露出漫射激光纤维尖端。可以在关键结构附近放置额外的温度探头，以确保敏感组织的温度不超过 50°C 的安全阈值 [ 也可以使用非冷却激光光纤。如果使用冷却系统，应在放置之前去除冷却激光施加器内的气泡，以防止超声图像中断。一旦确定了合适的位置，覆盖在激光纤维上的护套将被撤回 3 厘米，露出漫射激光纤维尖端。可以在关键结构附近放置额外的温度探头，以确保敏感组织的温度不超过 50°C 的安全阈值 [ 也可以使用非冷却激光光纤。如果使用冷却系统，应在放置之前去除冷却激光施加器内的气泡，以防止超声图像中断。一旦确定了合适的位置，覆盖在激光纤维上的护套将被撤回 3 厘米，露出漫射激光纤维尖端。可以在关键结构附近放置额外的温度探头，以确保敏感组织的温度不超过 50°C 的安全阈值 [18、31、32 ]。_ _ _ 或者，可以将温度探头放置在病灶附近，以确保治疗区域达到足以破坏组织的温度。当组织增加超过 60 °C [ 33 ]时，会获得不可逆的组织破坏。

多家激光制造商，包括 Clinical Laserthermia Systems（CLS，Lund，瑞典）；Visualase（美敦力，明尼阿波利斯，美国）；和 Monteris Medical（加拿大温尼伯）目前生产专为 FLA 设计的激光器。其中一些系统提供中间冷却的激光护套，而其他系统没有冷却，但用玻璃尖端替换激光光纤的远端，以防止激光光纤在长时间消融期间熔化。如果遇到激光尖端光纤熔化的问题，可以降低瓦数。添加冷却护套会导致一些热量损失，因此从业者必须根据所使用的激光系统/护套的类型修改消融持续时间和能量。此外，激光尖端的变化允许广泛的能量扩散，能够产生大至 28 mm × 18 mm 的椭圆消融^脚注1^{至 12 mm 3} [ 34 ]的球体

然后激活激光，直到获得所需的前列腺破坏体积。通常情况下，激光设置为 8-15 W，并选择 1-2 分钟的烧蚀时间以获得各种尺寸的烧蚀球体/椭球体。每个制造商都提供自己的瓦数和激活时间指南，以获得所需的消融量。从业者应仔细注意每个制造商所做的测试类型，因为大多数测试是在离体非前列腺组织结节中进行的，导致制造商推荐的应用方案的普遍性受到限制。放置在关键结构边界的温度测量探头可能表明需要在典型的 2 分钟持续时间之前提前终止能量输送。此外，在超声上可以看到消融区回声增强，作为组织损伤的指标，尽管组织损伤或温度变化的程度尚不能用超声评估。通常需要多次邻接消融来完全消融较大尺寸的病灶。对于较大的肿瘤，在计算机软件的帮助下精确覆盖消融区域对于完成肿瘤消融至关重要。

虽然使用基于软件的 mpMRI-TRUS 融合消融代表了 FLA 的可能未来，但 FLA 与实时 mpMRI 相结合仍然是一种可行的治疗选择，具有一些优势。虽然在 mpMRI 机架内进行消融会增加成本和手术时间，但提高准确性和实时测量前列腺内消融温度的能力是明显的优势。质子共振频率 (PRF) 位移 MR 测温可以允许使用梯度回忆回波 (GRE) 图像的相位变化来实时量化温度，以估计相对温度变化（图14.4）[ 16、35]。测温增强了在消融过程中最大限度地减少对周围组织和神经血管结构的热破坏的能力。彼得斯等人。在两个体内犬前列腺模型上证明，PRF 位移 MR 测温与组织切片的温度图和热凝固边缘相关 [ 36 ]。虽然该领域的大多数从业者可能会放弃常规使用机架内消融，但对具有挑战性的病例执行实时 mpMRI 指导的能力可能具有很大的临床价值。

预防并发症

如前所述，在消融之前，一些作者报告了将温度探头放置在关键组织（如直肠或神经血管束）附近以测量敏感非靶向结构的温度 [ 31 , 32 ]。如果在关键区域测量到升高的温度，则可以中断能量并重新计划消融，以避免对健康组织造成伤害。或者，将温度探头放置在预期消融区域的边界可以允许添加能量，直到达到目标消融温度。最后，一些作者报告了使用尿道冷却导管来降低尿道损伤和随后尿道狭窄的风险 [ 37 ]。

FLA 可能感染从常见的尿路感染到罕见的尿脓毒症 [ 33 ]。正如 TRUS 与会阴前列腺活检相比，在直肠外进行干预与经直肠方法相比感染风险显着降低 [ 38 , 39 , 40 , 41 , 42 , 43 ]。出于这个原因，我们建议在进行 FLA 时进行经会阴激光放置，尽管在 FLA 的背景下支持这一说法的临床证据有限。

如果需要在直肠附近的周边区域进行消融，则可以在 Denonvilliers 筋膜和直肠前壁之间放置球囊垫片或注射盐水，以使直肠远离消融区域 [ 44 ]。最后，在使用 mpMRI-TRUS 融合软件时，临床医生必须努力确保 mpMRI 和 TRUS 超声的共同配准，以防止配准错误。这种错误会导致定位不准确，从而可能导致不完全消融或损坏非预期结构。

FLA 的优势

虽然有多种局部治疗平台可用，但 FLA 具有几个明显的优势。首先，FLA 需要有限的资本投资，因为许多泌尿科医生拥有现有的 mpMRI 融合软件。二极管激光器、水冷套管针、温度探头和尿道冷却导管形式的一次性用品相对便宜 [ 16 ]。此外，激光纤维是有色金属的，不会扭曲电磁场，因此可以在机架内用于实时 MRI 成像和定位 [ 45 ]。来自 FLA 的热量分布被认为比竞争方式更均匀，后者转化为更可预测的目标区域消融和 1-2 毫米消融到未受影响的组织边缘 [ 19 ]。

此外，其他方式（如 HIFU）对能量穿透到组织的深度有限制，将治疗深度限制在大约 4 厘米 [ 46 ]。这种限制可能使针对前部或根尖病变的目标对 HIFU 具有挑战性，但对 FLA 来说却很简单。最后，与经直肠能量输送装置相反，使用经会阴 FLA 基本上看不到严重并发症，如直肠尿道瘘 [ 47 ]。

使用局部激光消融治疗前列腺癌的临床试验

迄今为止，几乎所有已发表的涉及 LITT 的研究都是小型非随机 1 期或 II 期前瞻性队列研究，并进行了短期随访。迄今为止，已经发表了六项已完成的试验，样本量为9-146 [ 15、31、37、48、49、50、51 ]。报道的最大系列 146 名患者在消融场（场内复发）内表现出 20% 的临床显着癌症复发率，这可能是由于术前消融不完全或取样错误造成的 [ 51 , 52]。其他较小的系列也发现了类似的复发率。总的来说，这些早期试验表明现场复发率从 14% 到 33% 不等（见表14.1）。然而，所有这些试验都只治疗了 Gleason 6 和 7 疾病，随访时间仅限于 6-34 个月。虽然这种复发风险似乎很高，但低于某些 HIFU (50%) 和光动力疗法 (25%) 系列中的报道 [ 53 , 54 ]。

除了场内复发外，场外复发是局部治疗的常见问题，因为已知前列腺癌具有多灶性 [ 10 ]。在 FLA 系列中，场外复发率从 7% 到 40% 不等（表14.2），并且很可能代表术前活检时前列腺取样不完整。在各种局灶性前列腺癌消融方式中可以看到相似范围的场外复发[（表14.3）。

表 14.2 局灶性激光消融治疗前列腺癌的肿瘤学结果

表 14.3 所有局灶性前列腺癌治疗方式的肿瘤学结果

FLA的并发症

FLA 的并发症一般都很轻微。最常见的并发症是短暂的，包括血尿和尿潴留（表14.4）。6-12 个月随访后持续性尿失禁或勃起功能受损的报告很少见，尽管在一些患者中可以检测到男性性健康清单 (SHIM) 评分轻度下降 [ 31 , 37 , 48 ]。避免经直肠激光放置可能有助于降低感染风险并降低直肠尿道瘘的风险。如果需要在直肠附近的周边区域进行消融，则可以在 Denonvilliers 筋膜和直肠前壁之间放置球囊垫片或盐水丸，以使直肠远离消融区域 [ 44]。根据我们的临床经验，尽可能避免消融尿道并放置尿道冷却导管可能有助于预防血尿、尿道狭窄或尿失禁问题。

表 14.4 前列腺癌局灶激光消融 (FLA) 后常见报告的并发症

FLA 后的随访

关于局部治疗后肿瘤控制的随访尚未达成共识，泌尿外科实践模式之间仍存在显着差异。大多数中心在初始治疗后 3 个月内进行 PSA，并在 6 个月和 12 个月继续进行 PSA 检查。此后至少每年进行一次 PSA 检查。一些研究报告 PSA 下降了 80% [ 61 ]，而另一些研究则指出，在 12 个月的随访中 PSA 下降了 0.6–0.7 ng/ml [ 37 ]。通常可以看到治疗第一个月内 PSA 的短暂显着增加 [ 37 ]。

局部治疗后的 MRI 在多个机构中也很常见。FLA 后立即进行 mpMRI 显示低血管缺损。在 3-12 个月时，病变表现出 T2 信号减弱或瘢痕形成。复发性肿瘤的特点是 ADC/T2 上的低信号和外周区高 b 值 DWI 上的显着高信号 [ 62 ]。移行区病变的特点是 T2 低信号和 DWI 高信号。动态对比增强 (DCE) 的增强也怀疑残留疾病 [ 62 ]。

大多数 FLA 系列在 6-12 个月时进行了术后活检。文献中未见随访标准化。一些作者仅在术后 mpMRI 出现 PSA 升高或异常发现时才在局部治疗后进行活检，而另一些作者则倾向于在 6-12 个月进行普遍的治疗后活检 [ 53 , 56 , 58 ]。我们建议对所有患者进行治疗后活检，直到获得进一步的临床数据来证明其必要性。

结论

局部激光消融是一种不断发展的治疗模式，仍需要进一步研究。前列腺癌局部治疗的应用面临许多挑战，包括确定患者选择标准、确定精确的肿瘤定位、准确引导治疗区的消融能量以及肿瘤疗效问题。尽管存在这些挑战，但初步的 1 期和 2 期研究表明 FLA 是可行的，具有良好的短期安全性和中等疗效。随着 FLA 走出婴儿期并进入更大规模的临床研究，目前关于长期肿瘤控制的不确定性必须得到解决。局部治疗的成功取决于准确定位肿瘤的能力和消融区域的精确度。使用 mpMRI/US 联合配准平台的进一步进步可能会提高易用性，并允许改进消融区规划。虽然 FLA 仍处于早期阶段，但人们对 FLA 作为一种微创方式在精心挑选的患者中治疗局部前列腺癌的热情比比皆是。