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应激状态下的 肿瘤营养支持 AUTHOR 李苏宜 MD 肿瘤营养与代谢治疗科 中国科技大学附属第一医院西区  肿瘤患者因病原微生物感染而发生高热、因呼吸困难或贫血而导致的缺氧、抗肿瘤治疗的手术创伤或化疗放疗、癌因性剧烈疼痛、肿瘤占位引起的各种情况的进食不能而饥饿等强烈刺激，会发生的以交感神经—肾上腺髓质和垂体—肾上腺皮质功能增强为主要特点的非特异性反应，称为应激，肿瘤患者机体处于这一状态称为应激状态。应激状态是患者机体的代偿性、适应性、防御性反应，一般对机体有利，此时血中ACTH浓度增高，糖皮质激素也增加，血中儿茶酚类含量也相应增加。在反应过于强烈和持续时间过长时，会给患者机体带来不良后果，出现应激病或适应性疾病，如应激性溃疡病、应激性糖尿病、基础代谢率升高、机体蛋白质消耗等。连续的应激状态能破坏一个人的生物化学保护机制，使人降低抵抗力而易受疾病侵袭。构成应激状态的三元素：造成应激或紧张的刺激物、特殊的身心紧张状态和对应激源的生理和心理反应。 应激反应发生发展分为三个阶段：起初是惊觉阶段，肾上腺素分泌增加，心率加快，体温和肌肉弹性降低，贫血，以及血糖水平和胃酸度暂时性增加，严重可导致休克；然后就是进入阻抗阶段，此时惊觉阶段症状的消失，身体动员许多保护系统去抵抗导致危急的动因，全身代谢水平提高，肝脏大量释放血糖。若时间过长，可使体内糖的储存大量消耗，以及下丘脑、脑垂体和肾上腺系统活动过度，会给内脏带来物理性损伤，出现胃溃疡、胸腺退化等症状；最后是衰竭阶段，体内的各种储存几乎耗竭，机体处于危机状态，致重病发生甚至死亡。 发生应激状态肿瘤患者的基本表现有：神经内分泌反应，表现为交感-肾上腺髓质系统兴奋和下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统激活；细胞体液反应：主要是细胞在应激原作用下，表达具有保护作用的蛋白质，如急性期反应蛋白，热休克蛋白，酶或细胞因子等；机体功能代谢变化，表现为紧张、专注程度升高;过度则产生焦虑、害怕或愤怒等中枢神经系统的异常，机体非特异性抗感染力加强，持续强烈应激造成免疫功能抑制或紊乱等免疫系统异常；交感-肾上腺髓质系统激活，强心、血管部分收缩，部分舒张，交感-肾上腺髓质系统强烈兴奋致心室纤颤，甚至冠脉痉挛，心肌缺血等心血管系统异常；发生厌食，和胃黏膜缺血、糜烂、溃疡、出血等消化系统的异常；急性应激时，外周血白细胞增多、核左移，血小板增多，凝血因子增多，机体抗感染和凝血功能增强;慢性应激时，可出现贫血等血液系统系统的异常；由于交感-肾上腺髓质系统和肾素血管紧张素-醛固酮系统激活，导致尿少、尿比重升高，生殖功能障碍等泌尿生殖系统异常。 应激状态下包括能量来源途径及消耗的改变，应激性高血糖，身体组分及心理、行为改变等。危重状态相关的代谢反应通过增加交感神经系统兴奋度，释放垂体激素，产生炎症因子、脂肪因子等，使合成代谢受抑、能量产生途径改变并消耗底物，导致分解代谢占优势以及肌肉质量丢失。高血糖和胰岛素抵抗是肿瘤患者应激状态的常见特征，促炎细胞因子增强胰高血糖素、儿茶酚胺和皮质醇等分解代谢激素释放，刺激肝糖原分解和糖异生动员葡萄糖，满足以葡萄糖作为主要能量来源的组织和细胞，包括中枢神经系统和炎症细胞。由于糖原会在几小时内耗尽，因此，内源性脂肪和蛋白质成为主要能量来源。蛋白质可以通过糖异生作用转化为葡萄糖。甘油三酯中的甘油可形成葡萄糖，三酰基侧链不能转化为葡萄糖，应激状态下缺乏外源性葡萄糖供应时，就会发生大规模蛋白质降解。而人体没有“蛋白质储备库”，在肿瘤患者应激状态下，蛋白质是能量的主要来源，机体应用来源于骨骼肌、结缔组织和胃肠道的“不稳定”氨基酸参与代谢，骨骼肌中的蛋白质会随着需求的增加而迅速分解。肾上腺素、去甲肾上腺素和胰高血糖素等应激状态下的应激激素直接激活脂肪酶，使储存在脂肪组织中的甘油三酯水解，然后以游离脂肪酸和甘油的形式释放到血液中。应激状态造成组织缺氧和线粒体功能异常，使游离脂肪酸不能完全氧化供能，同时长链游离脂肪酸从细胞质转运到线粒体的过程受损，导致细胞内游离脂肪酸积聚，抑制丙酮酸脱氢酶的功能，使丙酮酸、乳酸盐堆积，引起细胞内酸中毒，因此，对于应激状态下的肿瘤患者来说，碳水化合物可能是更好的能量来源。 应激状态下肿瘤患者营养支持策略 营养物质与肠道上皮细胞的直接作用对于维持细胞代谢稳定至关重要，肠道黏膜细胞需要的热量和营养素的大部分是通过这个渠道补充的，来自血液循环仅占较小的一部分。肠内喂养可促消化与吸收的综合反应（即神经内分泌系统兴奋释放胃泌素、胆囊收缩素、神经紧张素以及神经肽等），具有增加胃肠动力、保护黏膜结构、刺激黏膜生长、防止肠道相关淋巴组织萎缩等功能。肠内喂养更符合生理，营养物质吸收经门静脉回输肝脏，有利于蛋白质的合成和代谢调节。而肠外营养缺少营养物质对肠黏膜的刺激，使细胞结构及功能受损，紧密的肠道物理屏障会变得疏松，使屏障抵抗力下降致细菌纵向易位；完全肠外营养会使肠道促炎因子与抗促炎因子失衡，导致横向和纵向的菌群移位造成肿瘤患者机体的病原微生物感染。 肠内喂养的前提需关注肠道血流。肿瘤患者应激状态期肠道血流减少，若此时联用血管活性药物，可能会进一步加重胃肠黏膜缺血。肠外营养在能量供给方面存在优势，不过需要规避其超过患者代谢能力，增加感染风险和血糖水平，尤其疾病早期存在失控的分解代谢时，更易加重代谢紊乱，因此限制过量热卡摄入可能会对临床结局产生正面影响。由于应急状态下肿瘤患者的分解代谢状态常不能通过进食来抑制，而内源性能量产生也不会因为营养治疗而停止，持续的分解代谢最终导致严重肌肉消耗影响预后。在应激发生的初期维持相对不足的热量和氮量可能有利，而在应激状态的后期，则需要仰仗营养支持维持合成代谢和肿瘤患者机体修复的。在肿瘤患者中，与允许性低热卡比较，应激状态初期阶段以能量消耗为目标的肠内喂养并不能改善任何其他临床结局。相反，摄入更多的能量会导致胰岛素需求量增加、胃肠道并发症发生率和感染发生率升高。允许性低热卡可减轻高血糖水平及胰岛素用量，渐进性增加营养可防止过度喂养，诱发再喂养综合征。当蛋白质摄入相似时，低热量或正常热量的饮食并不会带来重大的结局差异。对于从应激状态下进入恢复期的肿瘤患者，可能需要较大的热量和蛋白质摄入，以加强恢复功能肌肉质量，防止进一步丢失，恢复期的总热量消耗可达静息消耗的将近2倍，第2周的总能量消耗约为每天 45 kcal/kg左右。 肿瘤患者的肌肉质量与临床预后呈正相关。应急状态下，当出现脏器衰竭的肿瘤患者初期，肌肉质量以1 kg/d的速度丢失，此时，补充适量的氨基酸可能发挥重要作用，尽管其不能完全阻止分解代谢，但可以通过增加蛋白质合成帮助机体抵消部分被放大的蛋白质分解。目前并没有临床实用方法测量重症病人的蛋白质需求，主要是根据理想、实际或调整后的体质量测量进行理论估算。应急状态下肿瘤患者缺乏蛋白质，但是蛋白质在其不同阶段的实际需求量并不清楚。目前推荐应急状态下恢复期患者每天给予1.8~2.0g/kg蛋白质，至少满足肿瘤患者理论摄入量的80%的目标蛋白。由于过量氨基酸摄入，尿素循环过度，产生过量的氨，可能会加重应急状态下肿瘤患者的肝脏负担，产生潜在危险，目前推荐应急状态下早期肿瘤患者每天可给予1.2~1.5 g/kg的蛋白质。 应激状态下肿瘤患者机体不同时期的能量需求与能量供给不同，早期患者，给予过多的能量不但没有益处反而会带来损害，在制订营养支持治疗方案前，应充分了解应激早期代谢与能量需求及其人群自身特点，找到“需求”与“承受”的平衡点。肠内喂养和肠外营养都有其特有的优势与缺陷，根据应激状态下肿瘤患者的代谢特点，选择正确、适时、适量的营养支持方式是救治肿瘤患者的重要治疗手段。应激状态下肿瘤患者采取渐进式喂养可能是最佳策略。    |
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