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黑色素瘤化疗、生物化疗及抗血管生成药物的治疗进展 —————————————— | 唐碧霞 毛丽丽 崔传亮 | | 北京大学肿瘤医院 |
化疗 达卡巴嗪（dacarbazine，DTIC）自1972年以来，达卡巴嗪一直是经FDA批准用于进展期黑色素瘤治疗唯一的化疗药物。自1992年起，共有8项随机临床试验将达卡巴嗪作为对照组，超过1000名患者接受了达卡巴嗪的治疗，总体有效率13.4%，中位生存时间为5.6~11个月。 替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）替莫唑胺是达卡巴嗪类似物，口服给药，易于持续给药。研究提示，替莫唑胺也许可以降低脑转移的进展率。 铂类 3项Ⅱ期临床研究显示卡铂在转移性黑色素瘤中的有效率与顺铂相似。 紫杉类 紫杉醇单药治疗晚期黑色素瘤的有效率在12%~30%左右。最近一项III期随机多中心临床试验（CA033）评估了白蛋白紫杉醇（ABRAXANE）对照化疗药物达卡巴嗪在初治的IV期转移性黑色素瘤患者中的疗效。结果显示，白蛋白紫杉醇明显提高了PFS，但OS并无统计学差异。 亚硝基脲类 该类药物中卡莫司汀、洛莫司汀、以及褔莫司汀对黑色素瘤均具有抗肿瘤活性。褔莫司汀在欧洲被批准用于转移性黑色素瘤的治疗，多个临床研究显示其有效率约为22%。由于其具有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液中，因此运用于黑色素瘤脑转移患者。 黑色素瘤的联合化疗包括达卡巴嗪/卡莫司汀/顺铂/他莫西芬（Dartmouth方案）、顺铂/长春碱类/达卡巴嗪（CVD方案）、卡铂/紫杉醇等，较单药相比，均无明显的生存获益。 生物化疗 生物化疗，即为化疗药物和生物制剂的联合，方案包括白介素-2或干扰素-α，或两者联用，与化疗同时或序贯使用。迄今为止报道的有效率最高且应用最为广泛的生物化疗方案为CVD或DVP联合干扰素-α和白介素-2，高达60%的总体有效率高达60%。尽管这些联合方案都获得较高的有效率，但几乎所有方案均未能显著延长总生存期。 而在黑色素瘤高危患者的术后辅助治疗治疗方面，发表于2014年JCO的一项III期多中心随机对照研究结果显示，较标准术后大剂量干扰素治疗相比，生物化疗（CVD联合IL-2和IFNa-2b）可改善术后无病生存时间（RFS），两者的平均RFS分别为4.0年和1.9年，5年RFS率分别为48%和39%，但OS无显著差异。由于生物化疗较大剂量干扰素相比，副反应明显增加，但无生存上的明显获益，因此国外临床中往往将其用于年轻、化疗耐受性良好的黑色素瘤患者。 抗血管药物治疗 贝伐珠单抗(Avastin)已广泛应用于转移性黑色素瘤患者的治疗 Ⅱ期研究BEAM试验显示，卡铂联合紫杉醇加贝伐珠单抗组（CPB）和卡铂联合紫杉醇（CP）的客观有效率分别为16.4%和25.5%(P=0.1577)，CP组的中位PFS为4.2个月，而CPB组为5.6个月(P=0.1414)，但两组OS无统计学差异。目前由中国研究者发起的一项紫杉醇、卡铂联合贝伐珠单抗一线治疗晚期黏膜黑色素瘤患者的研究正在进行，由于黏膜黑色素瘤的肿瘤血管较皮肤黑色素瘤更丰富，也许可以更好地探讨黏膜黑色素瘤是否可从联合贝伐珠单抗的治疗中获益。今年发表于Am J Clin Oncol上的白蛋白紫杉醇联合贝伐珠单抗一线治疗转移性黑色素瘤的Ⅱ期研究显示4个月PFS率为75%，较既往其他研究明显提高，PFS 7.6个月，OS 16.8个月，1年和2年生存率分别为64%和30%，客观有效率为36%，提示白蛋白紫杉醇联合贝伐珠单抗疗效显著，建议行Ⅲ期随机对照研究来进一步明确。替莫唑胺联合贝伐珠单抗用于转移性黑色素瘤一线治疗的多中心Ⅱ期研究（SAKK试验）结果显示，主要终点指标第12周的疾病控制率(DCR12)为52%，而客观有效率为16.1%，PFS和OS分别为4.2个月和9.6个月。其中BRAF野生型患者的OS显著高于突变型患者。提示抗血管生成治疗联合化疗可能是无突变患者的有效治疗。另外还有哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）抑制剂联合贝伐珠单抗的研究也初步显示疗效对于BRAF野生型的患者较突变型患者更突出。 生长抑素 北京肿瘤医院牵头的一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心II期研究探索了恩度联合达卡巴嗪在初治的CKIT/BRAF均为野生型的转移性黑色素瘤患者中的疗效。结果显示，恩度联合达卡巴嗪组和安慰剂联合达卡巴嗪组的中位PFS分别为4.5月vs. 1.5月(P=0.013)。试验组OS显著提高(P=0.005)。而部分研究者认为，对于广谱的抗血管新生药物，低剂量持续给药将会改善预后。北京肿瘤医院另一项研究也初步显示，提高恩度剂量持续静脉泵注15mg/m2联合达卡巴嗪较7.5mg/m2剂量组或许能进一步改善进展期患者的无进展生存。 其他药物 ①索拉非尼单药或联合化疗药物达卡巴嗪、替莫唑胺、紫杉醇与卡铂等作为转移性黑色素瘤的一线或二线治疗临床研究中并没有获得理想的效果。分析这些试验结果有可能有以下原因：一方面因为转移性黑色素瘤本质上对传统化疗抵抗，另一方面抗血管药物不能杀死肿瘤细胞，因而在临床试验中评价抗血管药物的疗效以客观有效率（ORR）为主要研究终点可能并不合适，而应选用疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）等指标。②多靶点VEGFR激酶抑制剂阿西替尼在一项II期临床试验中显示对转移性黑色素瘤的客观缓解率为15.6%，中位OS为6.8个月。回顾性亚组分析发现，应用阿西替尼治疗后发生高血压的患者获得了更长的生存时间，高血压可能是抗肿瘤疗效的预测指标。但这一假说尚未被其他试验证明。③另外还有帊唑帕尼联合紫杉醇、替莫唑胺联合索拉非尼、贝伐珠单抗的治疗。初步结果均显示联合疗效优于传统化疗，但还需要进一步证实疗效及生存获益。 化疗联合靶向治疗或免疫治疗 Ⅰ期研究MEK抑制剂trametinib联合紫杉醇的试验显示联合治疗对经多线治疗的BRAF野生型的患者而言，中位PFS达5.5个月，中位OS 14.1个月，疗效较其中的任一单药治疗均显著。目前白蛋白紫杉醇联合trametinib的试验正在筹备中。目前，由于白蛋白紫杉醇的抗肿瘤活性最为显著，且不需要类固醇激素药物的预处理，不会影响免疫药物的活性，因此成为化疗联合免疫药物治疗的研究热点药物。 |
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