【原】吕跃：血液系统肿瘤诊疗回顾

肿瘤医学论坛 2022-06-16 发布于广东

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承蒙小伙伴们的厚爱，2016年开始，《肿瘤医学论坛》报正式开设了血液系统肿瘤专栏。专栏主编为中山大学肿瘤防治中心吕跃教授。敬请关注！

在刚刚过去的2015年，血液系统恶性肿瘤的研究进展可谓亮点纷呈，其中有不少潜在改变临床实践的研究成果以及新药研究。同时，2015年可谓“骨髓瘤年（Myeloma year）”，同一年中先后有三种新药被FDA批准用于多发性骨髓瘤的治疗，为复发难治骨髓瘤患者带来了更多的期望。本文将从白血病、骨髓瘤及淋巴瘤三个方面简要概述2015年的研究进展。

——吕跃

白血病

急性髓系白血病（AML）

基因测序技术尤其是二代测序技术在近年来发展迅速且已应用于临床，许多临床研究结果表明，是诊断血液系统疾病、指导治疗、评价疗效及临床预后不可缺少的手段。DNA二代测序技术（NGS）的出现，也使急性髓细胞白血病（AML）的基因突变检测技术取得了飞跃发展，我们可以更深入地了解AML的发病机制，通过NGS分型来指导AML的分层和个体化治疗，为FLT3、IDH1和IDH2抑制剂等靶向药物明确了治疗靶点，提高了AML患者的治疗缓解率。

数十年来，急性髓系白血病（AML）的标准诱导方案一直为“3+7”方案（柔红霉素或去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷），序贯强化巩固治疗或异基因造血干细胞移植可以取得约50%的五年总生存。但对于伴有FMS样的酪氨酸激酶3（FLT3）突变的AML患者，预后差，5年总生存仅为20%左右。FLT3突变发生于约30%～35%的AML患者中，因此对这部分患者尚存在很大未满足的需求。新的FLT3抑制剂出现，将不断改变这种状况。目前quizartinib、crenolanib和ASP2215等FLT3抑制剂引起关注。2015年ASH会议上首次报告了CALGB 10603（RATIFY）的研究结果，midostaurin作为一种多激酶抑制剂，与标准化疗方案联合能为AML患者带来生存获益，尤其对于存在FLT3突变的患者。该试验共纳入717名新诊断为FLT3 突变的AML患者，并随机给予标准化疗（柔红霉素+阿糖胞苷）+ midostaurin/安慰剂诱导和巩固治疗，并维持治疗1年。结果显示，总生存期和无事件生存期均明显改善。该研究结果令人欣喜，Midostaurin一旦上市，这将可能会改变临床实践，并且该药是近30年里首个与标准“3+7”方案联合改善了总生存期的药物。

难治复发急性淋巴细胞白血病（ALL）

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）以其极高的缓解率不断吸引我们的眼球。数据显示，接受CTL019治疗后，完全缓解率达到了93%。然而不可避免的是，88%的患者经历1～4级细胞因子释放综合征（CRS）。如何减轻CRS的发生是亟需解决的难题。目前诺华公司准备将基因组编辑神器CRISPR技术运用到CAR-T的合成中，利用CRISPR技术，把特定的基因切断，就可以避免CAR-T细胞被化疗药物杀死，并且最大程度减轻CRS的发生。同时，今年英国研究者首次报道应用基因编辑技术（TALENs）通过向健康的供者T细胞添加新的基因，将它们武装起来对抗白血病，成功治疗了一名难治的ALL患儿，这也就开创了异体CAR-T疗法的先河。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）

BTK抑制剂Ibrutinib的出现为CLL的治疗带来了革命性的进展，研究者们主要针对Ibrutinib 在高危和复发/难治CLL患者的疗效进行了研究。Ibrutininb治疗初始伴有淋巴细胞增多常同时淋巴结/脾缩小，原因不是疾病进展，而是由于药物的独特的作用机制，将CLL细胞从骨髓、淋巴结及脾脏动员至外周血。令人惊奇的是，传统治疗预后差的U-IGHV者较突变者起效更快、疗效更好，与既往基础研究一致，进一步证明BCR通路在U-IGHVCLL发病中发挥更重要的作用。治疗过程中副作用不大，主要为1~2级一过性腹泻、疲乏及呼吸道感染。

骨髓瘤

目前MM治疗的困局是尽管由于蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂等新药的广泛应用使得多发性骨髓瘤（MM）的近远期疗效得到显著提高，但这一疾病总体上仍然不可治愈，绝大数患者都会发展到难治性MM。

多发性骨髓瘤（MM）好发于老年患者，几乎所有患者都将面临着复发进展。因此，如何处理难治复发MM成为了最大的挑战。2015年2月25日，FDA批准Farydak联合Velcade和地塞米松用于既往接受至少2种治疗方案（包括Velcade和一种免疫调节（IMiD）药物）治疗失败的MM患者。Farydak是一种新型、广谱组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，通过阻断HDAC发挥作用，该药能够对癌细胞施以严重的应激直至其死亡，而健康细胞则不受影响。但Farydak带有黑框警告，提示该药具有严重的腹泻、严重甚至致命的心脏事件、心律失常及心电图变化。2015年11月16日，FDA授权加速对Darzalex治疗MM的审批。Darzalex，CD38单抗，是首个获批的用于治疗MM的单克隆抗体。研究人员通过两项开放研究证实Darzalex的安全性和疗效：在1/2期GEN501研究中，36%的患者取得了完全或部分缓解；在2期MMY2002 （SIRIUS）研究中，106例复发难治MM患者接受Darzalex治疗，其中29%的患者取得完全或部分缓解，平均持续7.4个月。Darzalex最常见的副作用是疲乏、恶心、背痛、发热和咳嗽等。2015年11月20日，FDA批准Ninlaro联合Revlimid（来那度胺）和地塞米松治疗复发难治MM患者。研究结果表明，服用Ninlaro的患者疾病进展风险显著降低，中位PFS为20.6个月，而服用安慰剂的患者中位PFS仅为14.7个月。Ninlaro最常见的副作用是腹泻、便秘、血小板计数降低、周围神经病变、恶心、四肢水肿、呕吐和背部疼痛。上述三种新药分别具有不同的作用机制（HDAC抑制剂，单克隆抗体，蛋白酶体抑制剂），且无交叉耐药，因此，将给复发难治MM患者带来更多联合治疗的可能。

淋巴瘤

CAR-T治疗

CAR-T治疗在B细胞恶性肿瘤应用取得进展。美国研究者开展了一项临床研究，通过基因工程手段使异基因T细胞表达靶向B细胞抗原CD19的CAR，B细胞恶性肿瘤的患者在alloHSCT后接受单次CAR-T输注，不使用化疗或其他治疗方案。结果显示，20例患者中有8例缓解，其中6例完全缓解、2例部分缓解，无1例患者在输注CAR-T后发生GVHD。

免疫检测点阻断

免疫检测点阻断是肿瘤细胞发生免疫逃逸的重要机制，目前已成为肿瘤治疗的新靶点。针对免疫检测点的治疗已在多种实体瘤中获得较好的结果。

Nivolumab是一种全人源化的抗PD-1抗体，一项针对23例复发难治HL患者的Ⅰ期研究显示其良好的耐受性和较高的有效率。Pembrolizumab也是全人源化抗PD-1抗体。一项Ib期研究评价了该药在Brentuximab Vedotin治疗失败的HL中的作用。该研究中有31例HL患者，其中68%的患者已接受至少4线方案治疗，71%为ASCT后复发，100%对BV耐药或复发。结果总体缓解率为65%。上述研究结果给极为难治的复发HL患者带来了新的希望。

液体活检

多项报道称液体活检在淋巴瘤中逐渐成为可能。研究表明液体活检对DLBCL基因型的检测准确性可达79%，并且可以检测出一些活检组织上不存在的基因突变，这可能与突变在解剖学位置上远离活检位点相关。最关键一点，液体活检是一种实时的、非侵入性的检测手段，可以用来追踪治疗耐药基因的产生和演化。

BCR信号通路抑制剂

套细胞淋巴瘤（MCL）占NHL的6%左右，近年来成为研究热点。BCR信号通路抑制剂是近年来B细胞淋巴瘤治疗的热门话题，一项国际多中心Ⅱ期临床研究评估了一个全PI3K抑制剂buparlisib （BKM120）在复发／难治MCL中的疗效，结果显示，ORR 22.7%，1 例CR，3例PR，13例SD，中位PFS期为11.3 个月。