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我国黑色素瘤的发病率较低，但是，近年来呈快速增长趋势，年增长率3% ~ 5%，每年新发病例约2万人。与此同时，随着专业人士通过公共媒体对黑色素瘤防治工作的宣教力度不断加大，人们对黑色素瘤早期防治的意识亦不断提高。肿瘤内科医生在临床实践中遇到黑色素瘤患者的几率较以前明显增加，使得肿瘤内科医生越来越关注这个小瘤种。黑色素瘤的早期诊断非常重要，是提高生存率的关键。然而，由于皮肤黑色素瘤生长在皮肤表面，患者首诊大多选择到皮肤科就诊，所以肿瘤内科医生欠缺认症辨识经验。 今天，为了补上这一课，我们特邀吉林大学第一医院肿瘤中心的吴荻教授、皮肤科的李珊山教授、于艳副教授共同探讨“皮肤黑色素瘤的早期临床表现及鉴别诊断”。 
问题1： 黑色素瘤的临床诊断方法经历了怎样的衍变过程？ 吴荻教授： 从上个世纪下半叶至今，黑色素瘤的临床诊断方法经历了由简单直观到复杂精细的过程。1960-1970年，仅凭借肉眼从症状表现来判断，例如溃疡、出血等，发现黑色素瘤时大多已经属于中、晚期。20世纪80年代，依据临床特征进行判断，总结出“ABCDE”法则，其敏感性为57%~90%，特异性为59%~90%。1990年代，借助皮肤镜，发现“subsurface”的情况，诊断准确率大幅度提高。2000年以后，应用数字化系统进行计算机辅助分析，黑色素瘤临床诊断方法日臻完善。
问题2： 影响黑色素瘤发生的危险因素有哪些？了解这些危险因素有何意义？ 吴荻教授： 认识黑色素瘤发生的危险因素对于公众健康及临床诊断非常重要。危险因素可以分为以下三方面：遗传因素、环境因素、遗传/环境相互作用的表现。遗传因素包括不典型（发育不良）痣或黑色素瘤家族史、日光致色素沉着的皮肤、易晒伤（不易晒黑）的皮肤类型、DNA修复缺陷（例如着色性干皮病）。环境因素指强烈的间断性日光暴露史、日光晒伤史、居住地位于赤道附近等。遗传/环境相互作用表现在黑色素细胞痣（总数增多、多发不典型性、先天性）、雀斑、个人黑色素瘤病史。 李珊山教授： 具备以上危险因素的高危人群发生黑色素瘤的风险成倍增长，应该进行纵向的皮肤评价，对于早期黑色素瘤的诊断有重要参考价值。
问题3： 根据组织形态学特征，如何对黑色素瘤进行分类？不同类型黑色素瘤的特点是什么？ 李珊山教授： 从组织形态学上区分，皮肤黑色素瘤有四种主要的亚型（生长模式），分别为：①浅表扩散型黑色素瘤：肿瘤以水平生长为特点。白种人中该类型最常见，约占70%。通常由痣或皮肤的色素斑发展而来，一般外观不规则，颜色各异，可呈棕黑色、粉色、白色、灰色甚至脱色素，边缘可伴瘙痒，直径多>0.5 cm。好发于背部和女性的下肢皮肤，与间歇性接受过多日光照射相关；②结节型黑色素瘤：来源于痣，可呈跳跃式生长，常表现为快速生长的色素性结节，可以出血或形成溃疡。可发生在任何部位和任何年龄，但>60岁的老年人和男性更多见，呈半球形，有的像血性水疱。该类型恶性度高，生长迅速，诊断时一般浸润皮肤厚度较深；③恶性雀斑样黑色素瘤：通常发生于中老年人面部等常暴露于日光下的部位。该类型并不是由痣发展而来的，往往经暴晒后多年发病，早期表现为深色不规则的皮肤斑点，可被误认为“老年斑”或“灼伤斑”；④肢端雀斑样黑色素瘤：黏膜黑色素瘤也常归于此类，与紫外线关系不大。黄色人种和黑色人种以该类型最为多见，报道显示亚洲人高达58%，黑色人种占60%~70%。它好发于手掌、足跟、手指、足趾、甲床和黏膜，由于发病部位特殊且隐匿，容易被忽视。
问题4： 请举例简单介绍一下其它少见类型的黑色素瘤，它们的特点是什么？ 吴荻教授： 少见类型的黑色素瘤，有些是根据临床特征定义，有些是根据组织学表现定义的。常见的有以下几种： （1）无黑色素性黑色素瘤：并无特异性的临床表现，常常因为被怀疑为基底细胞癌而进行活检，容易被误诊为疣或鳞状细胞癌。与含有色素的黑色素瘤在治疗和预后方面没有差别。 （2）痣样黑色素瘤：“Spitz痣”样黑色素瘤具有Spitz痣的特征，表现为真皮内对称的、成片的不典型黑色素细胞，基底部有分裂象。小细胞黑色素瘤表现为含有大小不等的、成熟的、核深染且核仁明显的小黑色素细胞，真皮内肿瘤部分常见分裂象。 （3）恶性蓝痣：大部分位于头部，罕见。临床表现为直径通常＞1 cm的蓝黑色深在结节。组织学上，良性蓝痣成分中夹杂由不典型梭形细胞、双极树突状黑色素细胞及嗜黑色素细胞等构成的结节状区域，包含分裂象及坏死。 （4）结缔组织增生/梭形/嗜神经黑色素瘤：典型表现为在日光暴露区域的由皮色、红色或蓝灰色结节或斑片组成的皮损。可单独形成，但更常见于恶性雀斑样、肢端雀斑样黑色素瘤或粘膜黑色素瘤的边缘。确诊需要深部组织标本。
问题5： 不论是临床还是病理均有很多疾病与黑色素瘤类似，如何分类鉴别？ 李珊山教授： 依据黑素细胞或非黑色素细胞损害可以分成两组，分别加以鉴别。临床和（或）病理类似黑色素瘤的黑色素细胞损害包括：肢端痣、黑痣、蓝痣及其变异型、克隆痣、混合痣、深部侵润的痣、不典型（发育不良、Clark）痣、晕痣、良性肿瘤中的黑色素细胞增生、纵向黑甲、颊部黑变病、黑色素瘤瘢痕上的色素纹、新生儿巨大先天性痣的增生性结节、网状雀斑、Spitz痣及其变异型等。另一类是类似黑色素瘤的非黑色素细胞疾病，包括Paget病、乳房外Paget病、乳腺癌嗜表皮性转移的色素沉着、嗜表皮的神经内分泌瘤、Bowen病、Paget样网状细胞增多症、色素性基底细胞癌、色素性日光角化病、皮肤纤维瘤、脂溢性角化病、色素性汗孔瘤或癌、色素性毛母质瘤、甲下血肿、黑踵、化脓性肉芽肿、黑藓、栓塞的血管瘤、血管角皮瘤等。
问题6： 早期黑色素瘤的临床特点是什么？皮肤镜在早期黑色素瘤诊断中的应用价值？ 吴荻教授： 皮肤黑色素瘤多由痣发展而来，痣的早期恶变症状被人们总结为ABCDE法则：A 非对称性（asymmetry）、B边缘不规则（border irregularity）、C颜色改变（color variation）、D直径（diameter）、E隆起（elevation），另外一个不容忽视的特点是发展速度，若在几周或几个月内发生显著变化的应高度引起关注。早期皮肤黑色素瘤进一步发展可以出现卫星灶、反复不愈的溃疡或出血、移行转移和区域淋巴结转移等。 大多数黑色素细胞皮肤损害可以通过临床观察正确诊断，不过，也有一些黑色素细胞及非黑色素细胞皮肤损害在临床诊断上具有挑战性。这时，可以考虑借助皮肤镜检查帮助诊断。 李珊山教授： 皮肤镜也称做皮肤表面显微镜或表皮透皮显微镜（ELM），是一种非侵入性检查工具。皮肤镜的原理是通过消除表面反射，使角质层表现为半透明状，可以很好地观察表皮、表皮-真皮交界、真皮浅层的形态学特征。最常用的皮肤镜可以提供10倍放大，足够对色素性皮肤损害进行判定。它最重要的实际应用价值在于区分良性损害与早期黑色素瘤，能够非常容易地区分黑色素细胞肿瘤与非黑色素细胞肿瘤。 皮肤镜评价色素性皮损需要两步法来判断。首先，确定皮损是否为黑色素细胞来源。若皮损被认定为黑色素细胞来源的，则进行第二步区分良性痣与黑色素瘤，通过ABCD法则辅助医生决定哪个损害需要活检。主要的黑色素瘤皮肤镜诊断标准分为整体特征、模式及局部特征。整体特征为皮肤镜表现不对称，存在多种颜色。模式包括网状、小球状、网-球状、均匀的、网状均匀的及星爆状。黑色素瘤最常见的模式是多成分模式、不对称的星爆状模式及非特异性模式。最后还有一些如下局部特征：不典型网状、条纹状、不典型点状及小球状、不规则血管、退行性结构及蓝白幕等。 对于高危患者，尤其是复杂的色素性损害，借助图像辅助分析系统可以对色素性损害的基线情况和改变作出连续性评价，提高诊断的准确率。
问题7： 试举例说明需要与早期黑色素瘤鉴别的临床常见疾病有哪几种？它们与黑色素瘤的鉴别要点是什么？ 于艳副教授： 与早期黑色素瘤临床表现类似的病变或疾病有很多，临床比较常见的有以下几种：①痣细胞痣（普通痣）：痣细胞痣通常在幼儿早期首次出现，11~30岁皮损数目增加。根据临床表现开始表现为灶状上皮内黑素细胞增生，称为交界痣；皮损表现为色素性斑片，然后又继续侵犯真皮，称为复合痣，最后消退期病变主要位于真皮内，称为皮内痣，皮损表现为突出皮面的半球形丘疹。痣细胞痣有恶变倾向，。普通痣与黑色素瘤大多数情况下根据ABCD法很容易鉴别；②不典型痣：不典型痣包括发育不良痣及Clark痣，目前对于不典型痣的命名还存在很大的争议。临床一般多发，3~15 mm大小，皮损表现为边界不规则，界限不清楚，轻度不对称，颜色分部轻度不均匀；组织病理存在“肩带”模式及黑色素细胞巢轻度不典型性，但没有病理性核分裂像。很多情况下与早期的黑色素瘤鉴别存在很大的难度，需要临床和病理及病史的综合分析判断；③蓝痣：蓝痣大致分为普通型蓝痣和细胞型蓝痣，属于真皮内黑色素细胞错构瘤。普通型蓝痣是较为常见的皮肤病，可发生皮肤任何部位，但背部、手足、臀部、头皮及面部为好发部位。皮损典型表现为圆顶状，蓝色或黑蓝色，直径通常＜1 cm。发疹性及先天斑块型巨型蓝痣也有报道。虽然普通型蓝痣是一种典型皮肤肿瘤，但也可以发生在皮肤以外的部位，如口腔黏膜、巩膜、淋巴结、阴道、前列腺、精索及肺门；细胞型蓝痣为罕见的真皮内的肿瘤，其重要性在于无论临床和病理，都极易与黑色素瘤混淆。高加索人发病率远较深色肤色人种高，好发于臀，尾骶，腰部，呈淡蓝色结节，表面光滑而不规则，镜下可见树枝状突的深黑色细胞，大棱形细胞，并集合成细胞岛，如有核分裂相或坏死区时，应考虑到有恶变的可能。与黑色素瘤鉴别主要后者表现为肿瘤的坏死、多形性及核分裂像；④Spitz痣：Spitz痣又称为幼年黑素瘤，相对较为常见，约占儿童所有痣的1%，通常皮损单发，好发于儿童及未成年人，偶尔出生即有，发生在成年人及老人非常罕见，所以诊断成人Spitz痣需十分谨慎。临床表现为快速生长的无症状的、粉红色或红棕色半球形丘疹及结节，可以发生在皮肤任何部位，通常直径＜1 cm，良性病变，预后较好，组织学上常常与黑色素瘤难以鉴别，需要参考很多免疫组织化学染色，所以临床病史极为重要；⑤甲黑线：发生在甲最典型的就是甲母痣，而甲母痣最常见的症状就是甲黑线，容易癌变为黑色素瘤，而且易被忽视。甲母痣临床表现为甲板一褐色或黑褐色条带，边界规则，清楚，颜色均一，至成年时病变稳定不再发展。如果损害颜色突然加深，不均一，增宽，边界不规则，应考虑恶变，需及时行组织病理检查及手术治疗；⑥色素性基底细胞癌：色素性基底细胞癌为基底细胞癌的一个亚型，是常见好发于老年人的非黑色素细胞的恶性肿瘤，临床表现为斑片或是溃疡的色素性皮损，容易与恶性黑色素瘤混淆，需做组织病理明确诊断；⑦脂溢性角化病：非常常见，好发于中老年人，通常多发，表现为境界清楚的圆形或椭圆形、皮色或棕黑色疣状斑块，质地油腻，可发生在身体任何部位，色素性脂溢性角化含有大量色素，个别情况下需做组织病理与黑色素瘤进行鉴别，前者病理改变为表皮鳞状细胞或基底样细胞增生而非黑色素细胞增生；⑧化脓性肉芽肿：化脓性肉芽肿又称为小叶状毛细血管瘤，任何年龄和性别都可以发生，好发于头颈及四肢，皮损通常发展迅速，表现为红色有蒂易出血和溃疡的半球型丘疹，临床易与无色素型黑色素瘤混淆，需做组织病理明确诊断；⑨皮肤纤维瘤：好发于中年女性，损害大多数位于四肢，偶见躯干，表现为小的、微隆起皮面的角化性皮肤结节，直径通常＜1 cm，表面褐色或深褐色，这种色素的沉积通常在病理上表现为基底细胞层黑色素颗粒增加及真皮内含铁血黄素的沉积，临床上有时被误认为黑色素瘤。前者病理表现为纤维组织细胞增生而非黑色素细胞；⑩甲下瘀斑：起病急，多有相应外伤史，随着病程的发展，病变随指趾甲生长而位置改变，且颜色可由黑色变成褐色，病理改变表现为甲下干枯的血细胞，无黑色素细胞增生； 透明细胞肉瘤（软组织黑色素瘤）：通常起源于肌腱或腱膜，好发于青年人。典型组织病理学表现为由成巢或束状的卵圆形至梭形细胞构成，有泡状核与嗜碱性核仁，细胞浆嗜酸性或透明，容易找到多核巨细胞及黑色素。临床进程类似其他软组织肉瘤。
问题8： 为什么说病理学是黑色素瘤诊断的金标准？ 于艳副教授： 无论临床皮损及皮肤镜下表现多么倾向黑素瘤，没有组织病理检查，诊断都是不充分和不确凿的。有报道指出：即使对于有经验的黑色素瘤专科医生或皮肤科专家，通过临床表现或借助皮肤经检查，诊断的准确率仅在60%~70%。对于有疑问的皮损，必须进行稍超出病损的全层皮肤活检。大部分黑色素瘤可以通过常规组织病理诊断，对于诊断困难的黑色素瘤及不明来源的转移性肿瘤，免疫组化可以提供非常大的帮助。黑色素细胞分化抗原gp-100/HMB45、S-100、Melan-A/MART-1等在黑色素瘤辅助诊断中具有重要作用。 来源：肿瘤医学论坛 |
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