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在中国，前列腺癌发病率呈不断上升趋势。当前，随着临床检查、随访监测手段的不断丰富，诊断精度的不断提高，不同危险分级的前列腺癌预后的巨大差异，以及前列腺治疗的相关副作用，导致了前列腺癌临床诊断及治疗理念的深刻变化。低危前列腺癌的过度诊断及过度治疗成为讨论热点。经直肠超声引导前列腺穿刺活检术是临床常用的前列腺癌诊断方法，随着临床观察及临床试验结果的不断积累，该检查的高漏诊率引起临床医师的重视，由此引入了对活检阴性患者后续处理的研究和讨论。最近，柳叶刀杂志发表了Nina Klemann等关于丹麦国内经直肠超声引导前列腺癌活检的大规模横断面研究结果及同期专家点评，探讨了初次活检阴性患者的前列腺癌特异性死亡风险。本文进行了简要梳理，以飨读者。 资料及方法 该研究涵盖了1995.01.01日至2011.12.31日之间丹麦国内进行的经直肠超声引导活检的所有可获取病例，随访数据截止至2015.4.28日，共收集了64430例经直肠超声引导活检术患者资料，提取了所有经直肠超声引导初次活检术的资料、重复活检资料、年龄、前列腺癌特异性抗原浓度、活检Gleason评分以及死亡原因（前列腺癌vs其他原因）。以PSA浓度对患者分层（≤10 μg/L vs >10 to ≤20 μg/L vs >20 μg/L），Gleason 评分分为5组(≤6, 7, 3 + 4, 4 + 3, or ≥8)。包括那些仅有Gleason 评分且评分为7的患者，也包括那些评分加起来为7的患者（如2+5）。存活患者数据在2015.04.28日行右侧截尾分析，在随访20年时进行累计死亡率评估（前列腺癌特异性及其他原因所致），因为PSA浓度的早期数据大部分丢失，所以，对PSA进行了15年的随访分析。 主要研究终点是累积前列腺癌特异性死亡率，次要终点是初次活检良性后前列腺癌诊断的累积风险。 主要结果 总体的中位随访时间5.9年（IQR3.8-8.5），其中，35159（55%）位男性在初次活检时诊断为前列腺癌，27181（43%）位患者在初次活检时为良性结果；整个队列中24629位患者死亡，10948（17%）位死于前列腺癌；初次活检为恶性病变的35159位患者中，10407（30%）位患者死于前列腺癌；27181位初次活检为良性的患者中，541（2%）位患者死于前列腺癌。 在初次活检阴性的患者中，20年后，累积前列腺癌特异性死亡率5.2%（95%CI 3.9-6.5）。 在初次活检时，PSA浓度水平在良性患者（7.7ug/L【IQR 5.5-12.0】） 与恶性患者（17.3ug/L【IQR 8.3-58.6】）之间有显著差异（p<0.0001）。 所有进行了经直肠超声引导活检术的患者，20年后，前列腺癌特异性累积死亡率是25.6%（95% CI 24.7-26.5），PSA≤10ug/L患者的前列腺癌特异性累积死亡率是6.6%（95% CI 4.5-8.8）；单因素分析显示，PSA水平升高与前列腺癌特异性死亡风险显著相关（HR1.57［95%CI 1.55-1.60］，P<0.0001）。 经直肠超声引导活检结果为恶性的患者，20年后，累积前列腺癌特异性死亡率是43.6%（95% CI 42.1-45.1）；初次活检为前列腺癌且PSA浓度水平≤10ug/L的患者，15年后，累积前列腺癌特异性死亡率16.9%（95% CI 10.3-23.5），在10ug/L<PSA≤20ug/L的患者中，死亡率增加到23.4%（95% CI 17.7-29.0），PSA>20ug/L的患者，累积死亡率55.7%（95% CI 52.9-58.4）。 在初次活检为恶性的患者中，PSA浓度水平与前列腺癌特异性死亡率显著相关（HR1.42［95%CI 1.40-1.45］，P<0.0001）。 15年后，初次活检阴性的且PSA浓度水平≤10ug/L的患者中，累积前列腺癌特异性死亡率0.7%（95% CI 0.2-1.3），10ug/L<PSA≤20ug/L的患者为3.6%（95% CI 0.1-7.2），PSA>20ug/L的患者为17.6%（95% CI 12.7-22.4）。 在初次活检为良性的患者中，PSA浓度水平与前列腺癌特异性死亡风险显著相关（HR 2.20［95%CI 2.07-2.34］，P<0.0001）。 在271814位经直肠超声引导初次活检良性的患者中，8526位进行了再次活检或者经尿道前列腺切除（TURP）活检，2845（10%）位患者诊断为前列腺癌或腺癌可能。在经重复活检确立诊断的患者中间，几乎一半病理诊断为低风险疾病。 另外18655名患者未行更进一步检查，其中191（1%）位患者因为前列腺癌导致死亡而最终确诊。 分析显示，初次活检为良性病变，不管Gleason 评分如何，被诊断为前列腺癌的风险，20年后为11.9%（95%CI 10.6-11.6）；以PSA浓度水平进行分层分析，15年后诊断为癌症的风险，在PSA浓度水平≤10ug/L的患者为7.6%（95% CI 6.5-8.7）；在10ug/L<PSA≤20ug/L的患者为12.1%（95% CI 9.5-14.7），PSA>20ug/L的患者为25.2%（95% CI 20.4-29.9）。 在初次活检为阴性病变患者中，根据Gleason评分，在随后的20年中，检测到具有临床意义的潜在前列腺癌的风险，Gleason 评分7者为3.4%（95% CI 3.1-3.6），Gleason评分≥8分者为2.3%（95% CI 2.1-2.6）。当以PSA分层进行分析时，在Gleason评分7分的初次活检良性的患者中，PSA水平≤10ug/L的患者，在之后15年内检测到前列腺癌的风险为2.3%（95% CI 1.6-2.9），在PSA水平10-20ug/L的患者风险为2.8%（95%CI 1.7-3.9），PSA>20ug/L的患者，诊断为前列腺癌的风险为7.2%（95%CI 4.9-10.0）。在PSA水平≤10ug/L且Gleason评分≥8分的患者中，在其后的15年中诊断为前列腺癌的风险是0.9%（95% CI0.5-1.3），而在PSA水平＞20ug/L的患者中，风险增加了10倍，达到10.4%（95% CI6.6-14.1）。在PSA水平10-20ug/L且 Gleason评分≥8分的患者中，其后15年中诊断为前列腺癌的风险为2.6%（95%CI1.4-3.7）。 初次活检阴性患者中，未死于前列腺癌的比例为98%（26640/27181），其后亦未诊断为前列腺癌的患者比例为90%（24336/27181）。 讨论 本文作者也认为，PSA数据采集率低，以及研究早期相当长一段时间内采取的六针活检，认为本研究的结果有被低估的可能。经直肠超声引导初次活检结果，提供了强烈的预后信息，初次活检时PSA浓度水平能提供更多的预后价值。该研究的局限性包括，在诊断时没有临床分期数据，因为很多PSA检测没有留存数据，或者无法获取留存的电子数据，因此导致PSA数据不完整。本研究数据中不包括治疗信息或随访方案信息。 该研究数据对那些经直肠超声引导初次活检阴性而需要更进一步活检评估的患者而言，可有所提示。 因初次活检阴性患者前列腺癌特异性存活率较高，对有PSA浓度升高、前列腺癌家族史等危重因素的患者的重复活检进行适当限制，有助于减少对前列腺癌筛查者的过度诊断及过度治疗。 对经直肠超声初次活检良性的患者而言，最佳的随访策略仍未明确，进一步研究可能有所帮助，比如进一步监测PSA浓度水平，对高危患者重复活检（MRI引导下）等。最后，该项研究作者认为，鉴于PROTECT、SPCG-4、PIVOT试验的结果，对最终诊断为前列腺癌患者的抗癌治疗，对前列腺癌特异性死亡率的作用似乎不大。 点评 英国伦敦大学学院的Mark Emberton教授在该杂志同期发表了评论文章。Mark Emberton研究了从采用SPA检测之前至其后联合活检方案的这段历史进程中的相关研究，SPCG-4研究是在临床应用PSA检测之前进行的研究，PIVOT是刚开始采用PSA检测时期的研究，其中一半的病例是T1c期的患者，均无临床表现。PROTECT研究很好的联合了PSA及活检检测。在上述这些研究中，随机分配到保守治疗中的男性前列腺癌患者的前列腺癌特异性死亡率分别是20%、8%、1%；据此，Mark Emberton认为，PSA联合活检做得越好，则鉴别男性前列腺癌风险的效力越差。文中，他引用最近另一项研究，PROMIS研究，第一个与现有的参考标准对比、从而评价经直肠超声引导活检术的诊断精确性的研究，发现该研究结果与众多研究者一直以来的观点一致，即经直肠超声引导活检术漏诊了过半的有临床意义的前列腺癌患者；丹麦的研究显示，在初次活检阴性的患者中，死于前列腺癌的比例为1/20，（前列腺癌特异性死亡累积风险5.2%[95% CI3.9-6.5]）。该死亡率几乎是普通男性在整个生命过程中死于前列腺癌风险（3%）的两倍。PROTECT研究最新更新数据显示：经过长期随访，经直肠超声引导活检阴性患者死于前列腺的风险是明确诊断为前列腺癌男性的死亡风险（1%）的5倍。 Mark Emberton教授分析，SPCG-4及PIVOT试验在患者PSA浓度（≤50ug/L）的有效性标准上来说缺乏严谨性，而且要求患者经过骨扫描确认没有骨转移。PROTECT排除了PSA浓度≥20ug/L的患者，因此，所有这些研究纳入的男性患者PSA浓度不超过20ug/L。将丹麦的研究数据局限于初次经直肠超声引导活检阴性且PSA≤20ug/L的男性患者时，前列腺癌的死亡风险虽有轻微下降，总体上说保持不变。结合PROMIS研究结果，也许事实就是如此，因为超过一半的有临床意义的肿瘤被漏诊。丹麦的研究表明，在短期随访期内，这些患者处于危险之中。有所忧虑的是相当数量的被诊断为阴性的前列腺癌患者，因为被视为良性疾病，而不会被招募进任何一个相关的临床试验。这部分人的前列腺癌相关死亡会发生于相关试验之外，以及相关登记之外，因此不会被报道。相关证据表明，这些死亡导致了前列腺癌相关死亡的系统性漏报，这意味着那些由证据质量决定的所有事情，比如，风险计算、决策共享程序、组织标本的存档及政策定位，可能受这些偏倚影响，最终结果是产生了严重的错误。 参考文献： 1.Risk of prostate cancer diagnosis and mortality in men witha benign initial transrectal ultrasound-guided biopsy set:a population-based study.Lancet Oncol 2017; 18: 221–29. 2.Is a negative prostate biopsy a risk factor for a prostate cancer related death? Lancet Oncol 2017; 18: 156–57. 肿瘤医学论坛综合整理 合作咨询： oncologyvip@163.com 18232595957 徐女士 |
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