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编者按：他汀是全球应用最为广泛的一类药物，是心血管疾病一级预防和二级预防的基石。糖尿病人群的心血管风险较高，被列为冠心病等危症，对于这一人群，他汀预防心血管疾病的获益已经被明确证实。近年来有一些荟萃分析显示他汀增加新发糖尿病的风险，关于糖尿病患者是否需要服用他汀，如何服用他汀，目前学术界仍有争论。在2022 ADA年会上糖尿病与他汀的相关内容倍受关注，来自牛津大学的David Press教授介绍了他汀类药物与糖尿病的关系，来自格拉斯哥大学代谢医学系哈Naveed sattar教授介绍了他汀药物在1型糖尿病患者的应用。本刊荟萃精华内容，以飨读者！  他汀类药物与糖尿病：有何联系？
David Press教授 01 他汀药物增加新发糖尿病风险，尤其是高剂量他汀 超过25项以心血管为终点结局的荟萃研究证实[1]，他汀类药物每降低1mmol/L的低密度脂蛋白胆固醇(LDL)，动脉粥样硬化事件的相对风险降低约22%，在患者亚组分析中也看到类似的益处。这项荟萃分析证实了他汀类药物在非血管死亡率和癌症方面的安全性。 2008年发表的JUPITER研究[2]共纳入17802例LDL水平＜3.4mmol/L、高敏C反应蛋白水平≥2.0mg/L的健康男性和女性，随机分配至接受每日20mg他汀治疗组或安慰剂组，研究终点为心肌梗死、卒中、动脉粥样硬化、因不稳定心绞痛住院或心血管原因死亡的复合终点，结果表明，他汀组和安慰剂组的主要复合终点事件率分别为0.77和1.36 / 100人年(HR=0.56，95%CI：0.46~0.69，P＜0.00001)。医生诊断的新发糖尿病人数在他汀组为270人， 安慰剂组为216人；相较于安慰剂组，他汀组新发糖尿病风险增加25%。 在另一项对5项他汀类药物试验数据的汇总分析中[3]，共纳入32752例无糖尿病受试者，平均随访时间为4.9年，2749例进展为糖尿病，其中1449例接受高剂量治疗，1300例接受中等剂量治疗，相较于中等剂量组，高剂量组中每1000例患者新发糖尿病数量年增加2.0例，与中等剂量他汀类药物治疗相比，高剂量他汀类药物治疗与新发糖尿病风险增加相关（OR=1.12，95%CI：1.04~1.22）。 02 这些观察性研究结果是否可信? 在2010年之前，还没有观察性研究探讨他汀类药物治疗对新发糖尿病的影响。2010年之后，出现了多项观察性研究。这类研究的固有缺陷包括：缺乏随机化，在测量和未测量的混淆中均存在系统选择偏倚。大多数这类研究夸大了他汀类药物治疗对新发糖尿病的影响，比如，一项纳入20项观察性研究的荟萃分析研究[4]发现，他汀类药物使用者新发糖尿病风险高于非他汀服用者(RR=1.44)。 03 如果有，他汀导致新发糖尿病的机制是什么? 目前他汀导致新发糖尿病的机制还不完全清楚，研究表明，HMG-CoA还原酶抑制的靶向作用可导致轻微的体重增加(临床试验和遗传学研究)、胰岛素抵抗增加(肝脏/肌肉)或β细胞功能下降(胰腺)，或者是两者叠加的作用。 家族性高胆固醇血症的特征是外周组织(包括肝脏和胰腺)对胆固醇的摄取受损。相反，他汀类药物会增加细胞内胆固醇的摄取，并与2型糖尿病的风险增加有关。在荷兰的一项横断面分析中，家族性高胆固醇血症患者的2型糖尿病患病率明显低于未受影响的亲属，并随突变类型而变化，该研究表明，LDL受体介导的跨膜胆固醇转运与2型糖尿病之间可能存在因果关系。 04 最近关于他汀类药物的争议 他汀类药物是世界上最广泛使用的处方药之一，然而，近年来一些报道加深了医生/患者对他汀类药物使用的可能副作用的担忧，其中肌肉问题尤其突出，另外还有糖尿病、抑郁症、认知障碍、睡眠障碍等他汀类药物的副作用，导致患者不适当地停止或未开始使用他汀类药物，因此，后续需要更全面地了解所有他汀类药物作用的特征(不利/有利)。 胆固醇治疗试验(CTT)合作组织[5]成立于1994年，最初的方案于1995年公布。在认识到单一的脂质干预试验不可能有足够数量的受试者来可靠地评估死亡结局或观察特定类型患者的心血管事件之后，设立了该研究。其目的是对大规模(1000例受试者)、长期(2年计划治疗期)的脂质干预治疗的无混淆、随机对照试验进行周期性的荟萃分析。 到目前为止，该合作组织的工作主要集中在他汀类药物治疗上，从大约30项他汀类药物试验(相当于约17.5万名试验参与者)收集了主要血管事件、癌症和死亡率的单个受试者数据。对这些数据的分析已经发表在一系列出版物上，为他汀类药物的有效性和安全性提供了一系列证据。这些分析表明使用他汀类药物治疗降低LDL-c可显著降低主要血管事件的风险(主要冠状动脉事件、卒中或冠脉动脉粥样硬化)，此外，CTT的分析表明，他汀类药物治疗对任何类型癌症的发病率或死亡都没有影响，对很多患者都有效，包括糖尿病患者、低风险的血管疾病患者，以及女性和男性。目前CTT项目正在进行的是对23个双盲试验的(i)新发糖尿病(ii)糖尿病恶化结果的荟萃分析。CTT项目还计划结合其他脂质修饰疗法药物的随机试验数据，包括已有药物和新出现的治疗药物(如PCSK9或CETP抑制剂)。 05 总结 他汀类药物治疗增加新发糖尿病的风险。高强度的他汀类药物比低强度的风险更高。这种作用的机制尚不清楚(可能与LDL受体有关)。 他汀类药物在T1DM中的应用
Naveed sattar教授 01 T1DM患者心血管风险增高(2~5倍) 在1型糖尿病或2型糖尿病患者中，死亡和心血管结局额外风险的长期趋势尚未得到广泛研究。一项研究表明[6]，与对照组相比，1型糖尿病患者的心血管风险增加（男性HR=3.44，女性HR=2.36），2型糖尿病患者的心血管风险也增加（男性HR=2.36，女性HR=2.91）。 尽管糖尿病心力衰竭的发生率下降，但其发生率仍比非糖尿病患者高2倍，尤其是在1型糖尿病患者中，且1型糖尿病患者的病死率更高[7]。这些发现支持这样一种观点，即心力衰竭是糖尿病，尤其是1型糖尿病中一个尚未被认识的重要并发症。 02 1型糖尿病的血糖控制特点 一项研究评估了2004~2016年期间，苏格兰1型糖尿病患者的血糖控制是否有所改善，以及是否存在社会人口因素导致的趋势差异[8]。在这个高收入国家，研究者发现自2012年以来，HbA1c出现了轻微但重要的改善，其中以儿童和青少年的改善最为显著，这些变化与国家降低HbA1c的举措相吻合。然而，大多数人的总体血糖控制仍远未达到目标水平，亟需进一步改善，尤其是来自贫困地区的人。 03 LDL-c是1型糖尿病患者死亡率和心血管结局的预测因子 LDL-c是导致冠心病的主要脂质危险因素。动脉粥样硬化的疾病过程随时间而改变，LDL-c水平和治疗效果取决于疾病的分期。一项研究表明[10]，在1型糖尿病患者中，LDL-c每增加1mmol/mol，HbA1c的风险增加约2%，而HbA1c每增加1mmol/L，LDL-c风险增加35%~50%。微量白蛋白尿或大量白蛋白尿与心血管并发症和死亡风险增加2~4倍相关。HbA1c、蛋白尿、糖尿病持续时间、收缩压和LDL-c似乎是1型糖尿病患者死亡率和心血管预后最重要的预测因子。T1DM患者较低的HbA1c、收缩压和LDL-c水平似乎与较低的CV风险相关。 04 他汀类药物能降低T1DM /副作用的风险吗? 更长时间的他汀治疗会产生更大的绝对益处，而且这些益处会长期持续。唯一被证明是由长期他汀治疗引起的严重不良事件，即他汀的不良反应是肌病(定义为肌肉疼痛或虚弱并伴有肌酸激酶血浓度的大幅增加)、新发糖尿病，可能还有出血性卒中。然而，这些副作用对主要血管事件的任何不利影响在估计绝对益处时已经被考虑在内。因此，值得关注的是，夸大他汀类药物治疗的副作用可能是他汀类药物在心血管事件风险增加患者中使用不足的原因。他汀类药物治疗引起的罕见的肌病和任何与肌肉相关的症状在停止治疗后通常会迅速消失，但如果他汀类药物治疗不必要地停止，可能会发生心脏病或卒中，这可能是毁灭性的。 05 如何确定T1DM患者何时/哪些服用他汀药物？
06 T1DM患者CVD风险预测工具 来自苏格兰国家登记处的27527例1型糖尿病患者之前没有心血管疾病[11]。通过住院和死亡登记，确定了199552人年随访期间发生的心血管疾病事件。建立了心血管疾病的风险预测模型，并在瑞典国家糖尿病登记册中进行了验证(n = 33183)。我们使用该模型将10年CVD风险高的百分比(即≥10%)与使用现行指南的他汀类药物符合的百分比按年龄进行比较。结果表明，在年龄<40岁、40~59岁和≥60岁的人群中，该模型的基本模型C统计量分别从0.66增至0.80、0.60增至0.75和0.62增至0.68 (P<0.005)。 CVD风险预测工具可以提供个性化的风险预测。这个10年CVD风险预测工具可以促进患者讨论适当的他汀类药物处方（如下图）。除了10年的风险之外，还可能评估长期心血管疾病风险、早期与后期他汀类药物干预的更大益处的潜力、早期心血管疾病事件对生活质量的潜在影响以及安全性证据，所有这些都可能影响治疗决定，特别是在年轻的1型糖尿病患者中。
07 总结 T1DM增加了ASCVD的风险，但是风险已经下降了，但是在动脉粥样硬化后，风险会快速上升。LDL-c是T1DM患者心血管疾病的重要可变危险因素。T1DM患者他汀类药物使用可以降低CV结局。早期使用低剂量的他汀可能比晚期使用高剂量的他汀更能使患者受益。临床上由于疼痛副作用导致他汀不耐受的比率较低，如果出现可以考虑依折麦布。 参考文献 1.J Am Coll Cardiol. 2020 Apr 28;75(16):1945-1955. doi: 10.1016/j.jacc.2019.11.072. 2.N Engl J Med. 2008 Nov 20;359(21):2195-207. 3.JAMA. 2011 Jun 22;305(24):2556-64. doi: 10.1001/jama.2011.860. 4. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2017 May;27(5):396-406. 5. Am Heart J. 2016 Jun; 176: 63–69. 6. N Engl J Med. 2017 Apr 13;376(15):1407-1418. doi: 10.1056/NEJMoa1608664. 7. Circulation. 2018 Dec 11;138(24):2774-2786. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034986. 8．Diabetologia. 2019 Aug;62(8):1375-1384. doi: 10.1007/s00125-019-4900-7. Epub 2019 May 18 9. Circulation. 2019 Feb 5;139(6):744-747. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.038137. 10. Circulation. 2019 Apr 16;139(16):1900-1912. 11. Lancet. 2016 Nov 19;388(10059):2532-2561. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31357-5. Epub 2016 Sep 8.
（来源：《国际糖尿病》编辑部） |
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