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作者：林子琪 单位：唐都医院检验科 【摘 要】1960年以来，随着蛋白质纯化分离技术的提高，药理学的不断发展，人类利用蛇毒中促凝和抗凝的成分提取制作出多种蛇毒提取类出凝血药品，用于治疗突发性耳聋、抗血小板聚集、冠脉综合征、止血、预防出血等出凝血相关疾病，其功效卓越，并在临床广泛应用。而蛇毒本身成分复杂，种类繁多，其出凝血药品的药理作用各不相同，临床应用上也各有千秋。现就国内临床正在使用的几种蛇毒提取类出凝血药品作一综述。【关键词】: 蛇毒提取类出凝血药品；凝血 ；归纳区别 1. 蛇毒的临床症状 蛇毒中成分繁多，包括酶、多肽、蛋白、糖类、脂类等。按作用机理和临床表现可以分为血液型蛇毒和神经性蛇毒。血液性毒液主要产生于蝮蛇，蝰蛇；神经性的毒液主要产生于眼镜蛇。血液性毒液因破坏了出凝血系统，造成中毒者流血不止，剧痛，皮肤呈紫黑色；神经性毒液易造成抽搐、呼吸肌麻痹、痉挛等一系列神经系统受损的表现。蛇类通过毒液捕猎，其毒液抗凝部分使它的毒液快速分布猎物全身，促凝部分使分布于全身的毒液进一步破坏凝血系统。两种毒液相辅相成。血液型毒素又分为心脏毒素、凝血毒素、出血毒素和溶血毒素。2.1 心脏毒素直接作用于心肌细胞，引起心肌细胞变性坏死，表现为中毒性心肌症状。2.2 凝血毒素会造成弥漫性血管内凝血（DIC），此时由于大量的凝血物质被消耗导致全身严重出血。2.3 出血毒素使血管内皮细胞损伤，通透性增加，引起血浆外渗，伤口、内脏常出血不止，皮下瘀斑，甚至器官出血而致死。2.4 溶血毒素中主要为磷脂酶A，它能水解红细胞膜上磷脂来直接溶血，又能把血浆中的卵磷脂转变为溶血卵磷脂而间接溶血。3.1 东菱迪芙巴曲酶注射液 由南美洲的响尾蛇蛇毒提取制得，其本质为丝氨酸蛋白酶，能选择性地作用于血浆纤维蛋白原A链末端的精氨酸、甘氨酸之间的肽腱，有效溶解纤维蛋白（原），阻止血小板血栓的形成，具有降低血粘度、分解血纤维蛋白（原）、抑制血栓形成、溶解血栓的作用。适用于急性缺血性脑血管疾病、突发性耳聋等症的治疗[1]。衍生自东南侏儒响尾蛇蛇毒液中发现的蛋白质环状七肽。为糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药，通过选择性、可逆性抑制纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa结合来逆转因血栓形成而导致的缺血状态。适用于冠状动脉综合征、冠状动脉介入治疗[2]。巴西矛头蝮蛇蛇毒中分离和纯化血凝酶。由类凝血激酶（即分子量为39000～43000Da的巴曲酶）和微量的Ⅹ因子激活剂组成。类凝血激酶可以促进出血部位的血小板聚集，释放一系列凝血因子，包括血小板因子Ⅲ；后者能促进纤维蛋白原降解生成纤维蛋白Ⅰ单体，进而交联聚合成难溶性纤维蛋白，促使出血部位的血栓形成和止血。从白眉蝮蛇蛇毒中分离所得。由3种相对分子量不同的组分构成，为类凝血酶和类凝血激酶。类凝血酶在Ca2+存在下，能活化因子Ⅴ、Ⅶ和Ⅷ，并刺激血小板的凝集；类凝血激酶在血小板因子Ⅲ存在下，可促使凝血酶原变成凝血酶，也可活化因子V，并影响因子X[3]。从尖吻蝮蛇毒中分离纯化。为分子量在29000～32000Da的双亚基结构的血凝酶。这类血凝酶与矛头蝮蛇血凝酶相比，虽然蛇毒来源和分子结构不同，但与之具有基本等效的药理作用[4]。从蝰蛇蛇毒中分离纯化的血凝酶。同样是由类凝血酶和类凝血激酶组成。根据圆斑蝰蛇蛇毒中分离得到的Ⅹ因子激活剂相对分子量60000±300Da，推测其中的类凝血激酶应为Ⅹ因子激活剂。4、讨论
在自然界中蛇毒作为蛇类动物捕杀猎物的利器，少量毒液就能帮助蛇类杀死较自己体型大十几倍甚至几十倍的猎物，通过绞杀和毒液相互作用级联放大。人们将蛇毒应用于临床医药，在出血止血方面发挥着重要作用，但随着人们更深入的了解认识——事无绝对，却是一把双刃剑。 越来越多的报道、文献、药品说明书指出巴曲酶引起多系统脏器感官异常如恶心、头晕、耳鸣、胸痛等；使用依替巴肽可能出现的出血性卒中、血小板减少的不良反应；白眉蛇毒血凝酶导致的低纤维蛋白原血症、过敏性休克等；矛头蝮蛇血凝酶、尖吻蝮蛇血凝酶长期用药引起的静脉血栓。因此蛇毒类血凝酶还需要根据患者自身情况酌情考虑。目前我国上市的部分蛇毒类凝血酶药物（注射用矛头蝮蛇血凝酶、白眉蝮蛇血凝酶、注射用尖吻蝮蛇血凝酶、蛇毒血凝酶注射液）是以瑞士素高药厂的“立芷雪”为对照，结果无差异批准上市。但早在2010年“立芷雪”因没有在原产国上市，不能证明有效性，存在血栓风险而被国家药监局拒绝注册。尽管这一类药品存在诸多风险，但近年来我国对其探索研究使用方法从未止步：联合垂体后叶素治疗出血、咯血[5]，联合奥美拉唑治疗消化道出血[6]，联合奥曲肽治疗肝硬化合并消化道出血[7]等，众多文献报道均有显著效果。综上所述，蛇毒类血凝酶的不良使用多与长时间静脉注射有关，改变用法、用量、联合用药、减少药物的使用周期等可以有效规避这一风险。蛇毒类血凝酶药品有利有弊，在临床中使用还需考虑患者本身病情，酌情用量。 参考文献 [1]黄俊何.白眉蝮蛇毒血凝酶的药理作用和临床应用[J].蛇志,2010,22(01):39-41. [2] 孙林光.蛇毒抑制血小板聚集作用机制的研究进展[J].广州医学院学报,1997(02):102-105. [3] 黄俊何.白眉蝮蛇毒血凝酶的药理作用和临床应用[J].蛇志,2010,22(01):39-41. [4] 郑颖,沈居仁,范泉水.蛇毒血凝酶的比较[J].蛇志,2008(03):218-2 [5]董淦功.应用垂体后叶素联合蛇毒血凝酶治疗肺结核咯血的分析及研究[J].中外医疗,2020,39(22):110-112. [6]李明奚,秦勤召.奥美拉唑联合血凝酶治疗消化道出血患者临床效果及对凝血功能的影响[J].航空航天医学杂志,2021,32(06):693-694. [7]秦永军.白眉蛇毒血凝酶联合奥曲肽在肝硬化上消化道出血患者中的应用[J].现代诊断与治疗,2021,32(13):2053-2054.
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