【原】临诊应对 l 2022肾上腺皮质癌的治疗：病理和基因分层（全文）**

CK医学Pro 2022-06-20 发布于北京

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CK注：此类罕见病，如果找不对路，常常成为各方都不管的病例，真正的“孤儿病”；懂病理的（病理医生）不直接面对病人，面对病人的可能不懂病理；需要肿瘤科、泌尿外科、内分泌科、病理科甚至其他辅助科室密切合作的病例。关于肾上腺皮质癌病理和分子机制的研究越来越多，如何将其有效应用到临床？

临床疑难 l 2022

肾上腺皮质癌的治疗

病理和基因分层

编译：陈康

doi.org/10.1210/clinem/dgab866

临床问题

肾上腺皮质癌(ACC)是一种罕见的内分泌恶性肿瘤，可影响不同年龄组患者。尽管ACC患者总体生存率很低，但在结局、表现和潜在遗传驱动因素方面存在显著的异质性。

临床预测因素与病理标志物的结合在ACC患者的治疗方法中起着关键作用。遗传预测因子的最新进展将有助于拓展此类肿瘤的分层，并有助于ACC患者的个体化治疗方法。

临床病例

患者女，20岁，因体重快速增加、痤疮以及面部和腹部毛发过多而就诊。患者在过去3-6个月内月经不规则，并转诊至产科和妇科，以评估是否存在多囊卵巢综合征。体格检查显示，在过去3个月中，她的体重增加约5 kg 。脸圆，多发囊性痤疮。下颌和腹部、脐上方和下方观察到深色终毛。腹部紫纹，约3个月前即发现，但无过度瘀伤或近端肌无力。患者未服用任何药物，无明显病史。个人史描述婴儿期被收养，家族史不详。

初步实验室评估显示：

LH和FSH抑制
总睾酮为420 ng/dL (8-60)
SHBG为40 nmol/mL (16.8-125.2)。

进一步评估包括午后：

硫酸脱氢表雄酮1218 mcg/dL (9.7-159)、
11-脱氧皮质醇314 ng/dL (10-79 ng/dL)、
皮质醇26.5 μg/dL (3.44-22.45)、
ACTH < 5 pg/mL (5-65)、
TSH 3.4 U/mL(0.55-4.78)、
血红蛋白A1c 6.0%(< 6.5)。
硫酸脱氢表雄酮和11-脱氧皮质醇显著升高，
腹部CT成像显示右肾上腺区12 × 10 × 15 cm不均质肿块。肝脏和右肾有明显的占位效应，侵及肝后叶。下腔静脉中发现血栓(IVC)。
随后，其他实验室检查发现血浆甲氧基肾上腺素类正常、醛固酮减少、肾素被抑制、24小时尿游离皮质醇升高2540 μg/d (<60)，以及过夜1 mg地塞米松后清晨皮质醇仍高35.2 μg/dL (<1.8 μg/dL)。

综合上述发现，诊断为肾上腺皮质癌(ACC)所致库欣综合征和高雄激素血症。

患者被转诊至具有多学科团队的专家中心进一步治疗ACC患者，并接受了右肾上腺切除术、肝部分切除术、右肾切除术和IVC血栓切除术。

切除标本的病理检查显示高分级(> 20/50高倍视野[HPF])、高Ki67 (53%) 、ACC伴肿瘤扩展累及肝脏、肾静脉和IVC，IVC血管壁内有广泛的活瘤血栓。观察到非典型有丝分裂和坏死。1个淋巴结未出现癌。改良的Weiss标准评分为7分。病理分期为pT4 pN0 pM0。手术被视为R0切除，患者返回诊所治疗，讨论后续治疗和预后。

肾上腺皮质癌：发病率和分布

在成人中，ACC是一种非常罕见的高度侵袭性恶性肿瘤。据报告，与高达5%的高分辨率腹部成像检查偶然诊断的肾上腺病变相比(ER. 2004;25(2):309-340; AJR Am J Roentgenol. 2008;190(5):1163-1168)， ACC可能的年发病率为百万分之1-2 (J Pediatr Surg. 2013;48(5):1025-1031; J Clin Med Res. 2018;10(8):636-640)。这个数字可能被低估。ACC(成人)多见于女性(World J Urol. 2013;31(5):1037-1043)并且可以在任何年龄发生，在30-50岁时发病高峰(J Urol. 2003;169(1):5-11)。然而，监测、流行病学和最终结局数据报告的诊断中位年龄为55岁，超过60%的诊断病例年龄在40-70岁之间(J Pediatr Surg. 2013;48(5):1025-1031)。在成人中，ACC具有异质性临床表现，40-60%的患者表现出肾上腺类固醇激素过量(男性化、库欣综合征)或局部占位效应(JCEM. 2006;91(6):2027-2037)。

ACC在儿童中也是一种非常罕见的诊断。在监测、流行病学和最终结局数据中，儿童ACC的发病率为每年每百万儿童0.2-0.3例，占该年龄组所有癌症的1.3%( J Pediatr Surg. 2013;48(5):1025-1031；J Clin Oncol. 2004;22(5):838-845)；相对于成人癌症中的占比约为0.02%-0.2%，证实了生命早期的相对高的发病率。尽管罕见，但在巴西南部和东南部儿童ACC的发病率非常高，比在美国观察到的高~15倍(Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98(16):9330-9335；JCEM. 2001;86(10):4970-4973)。总体上，儿童肾上腺皮质肿瘤(ACTs/ adrenocortical tumors；即腺瘤或癌)在0-4岁之间达到峰值，但在青春期期间有第二个较小的峰值(J Clin Oncol. 2004;22(5):838-845)。在女性中，尤其是在3岁以下和13岁以上（并非4-12岁之间）的儿童中，ACTs的发生率不断增加。就诊时，大多数儿童表现出男性化的体征和症状，伴或不伴其他肾上腺皮质激素过量(Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2020;34(3):101448)。组织学特征用于将儿童ACTs分类为肾上腺皮质腺瘤或ACC；然而，这两种亚型之间的组织病理学区分通常是困难的(Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2020;34(3):101448；Am J Surg Pathol. 2003;27(7):867-881)。儿童和成人ACTs的临床表现、分子改变和预后不同，表明儿童和成人患者的肿瘤发生不同，可能取决于细胞来源(Nat Commun. 2015;6:6302；Nat Genet. 2014;46(6):607-612；Cancer Cell. 2016;29(5):723-736；Front Endocrinol (Lausanne). 2015;6:23；Endocrinology. 2005;146(3):1018-1024)。

肾上腺皮质癌的基因易感性

ACC已被报道为几种家族性癌症易感性综合征的一部分(表1)。

儿童ACC发病率的相对增加主要是由种系TP53变异体解释的，这些突变体存在于大约50%的ACC儿童中(J Clin Oncol. 2017;35(35):3956-3963；J Clin Oncol. 2015;33(6):602-609)。TP53种系致病突变体导致Li Fraumeni综合征(LFS/ Li Fraumeni syndrome)。LFS病是一种罕见的常染色体显性遗传的癌症易感综合征，最初于1969年描述(J Natl Cancer Inst. 1969;43(6):1365-1373)。原始家系描述显示，在生命早期诊断出乳腺癌、软组织肉瘤、ACC和多种肿瘤的风险增加，支持潜在的家族性癌症易感性综合征。在初步临床识别该综合征21年后，通过研究散发形式的相关癌症中失活的基因的候选基因方法鉴定种系TP53改变(Science. 1990;250(4985):1233-1238)。针对TP53的种系检测适用于患有某些与LFS相关的核心癌症或具有提示性家族史的个体(Nat Rev Clin Oncol. 2014;11(5):260-271)。另外，通过常规的小组基因检测，发现越来越多的罕见或新的TP53变体，即使是在明显孤立的单个癌症中。这些TP53变体大多数是变形的，保留了P53蛋白功能的显著野生型活性，与较少与经典LFS相关且较多与Li-Fraumeni样综合征标准相关的癌症家族史一致(JCEM. 2001;86(10):4970-4973)。这些新变体中的一些尚未被证明具有致病性。鉴于与种系TP53突变体相关的临床表现的多样性以及确定所有突变体致病性的局限性，将LFS概念扩展至更广泛的癌症易感性综合征，如命名为可遗传TP53相关癌症(hTP53rc)综合征(Fam Cancer. 2021;20(1):1-7；Eur J Hum Genet. 2020;28(10):1379-1386)已被提出，以适应罕见的和变形的TP53变体。

表1 肾上腺皮质癌相关的遗传易感性综合征

在巴西东南部观察到的儿童ACC的高发病率可解释为该人群中存在创始人（founder/奠基者）突变体TP53 p.R337H(Arq Bras Endocrinol Metabol. 2004;48(5):647-650)。在最大规模的基于人群的筛查研究中，估计巴西东南部约每300人中就有1人携带奠基者p.R337H突变体(J Clin Oncol. 2013;31(20):2619-2626)。除ACC外，儿童脉络丛癌也很常见。在成人携带者中，这种变异与乳腺癌、肉瘤、肺癌、胃癌的早发以及多种肿瘤类型有关(Cancer. 2020;126(21):4678-4686)。然而， TP53 p.R337H携带者的癌症风险，可以从一生中无癌症个人史和家族史，到表现出明显的散在癌症表现模式的另一些人，以及具有更具侵袭性的癌症表型和阳性家族史者。这是等位基因降低外显率的一个显著例子。最近，已确定约70%的TP53 p.R337H变体的携带者在同一染色体上的肿瘤抑制因子XAF1 (p.E134*)中也携带无义变体(Sci Adv. 2020;6(26):eaba3231)。与仅携带TP53 p.R337H变体的患者相比，携带两种突变等位基因的组成型单倍型可能导致更具侵袭性的癌症表型。在此研究中，ACC患者只有在TP53和XAF1中都携带突变等位基因的情况下，才会发生与LFS相关的第二种原发性肿瘤，这支持了XAF1是TP53 p.R337H变体的遗传修饰物。

种系TP53突变体对成人ACC的贡献较低，但仍很重要。对103名成人患者进行的德国ACC登记显示，4例患者存在种系TP53变体(JCEM. 2012;97(3):E476-E485)。在这4例患者中，癌症家族史并不显著。在先证者为TP53中2种变体携带者的1个家族中存在肾上腺恶性肿瘤过多。另一例先证者在71岁时作为结肠癌监测的一部分在超声检查中被诊断出患有p.R337H变体，但认为与在巴西观察到的创始人等位基因无关。第二项研究包括114名来自美国的ACC患者，他们接受了TP53检测，与诊断时的年龄或家族史无关(JCEM. 2013;98(1):E119-E125.)。在完成基因检测的53名患者中，4例种系TP53突变体呈阳性(3例成人)。此病例系列说明存在可能致病性TP53突变体的情况下确定癌症风险的复杂性，因为没有一个家族符合经典LFS标准。

在儿童中，ACTs的风险还与Beckwith-Wiedemann综合征(BWS)谱系障碍相关(NRE. 2018;14(4):229-249)。BWS的潜在机制包括染色体11p15上影响基因H19、IGF2和CDKN1C的遗传和表观遗传改变。11p15细胞周期蛋白和生长因子的失调似乎与胚胎性肿瘤发生密切相关。BWS患儿ACC的发生率较低(Pediatr Blood Cancer. 2017;64(8):e26432.)。另外，许多BWS患者的肾上腺皮质有基线组织学变化，这些变化在ACC中可见，但可不存在恶性肿瘤。此外，具有野生型种系TP53的8%-10%的非综合征性ACTs儿童患者的种系染色体11p15出现异常，大多数为单亲父系二体(J Clin Oncol. 2017;35(35):3956-3963)，支持考虑对TP53阴性的儿童患者进行染色体11p15的遗传检测。

ACC还与其他遗传性癌症综合征有关。Lynch综合征由错配修复(MMR)基因(MSH2，MSH6，MLH1，PMS2)中的种系致病性变体引起，并与作为主要恶性肿瘤的遗传性结直肠癌有关，ACC可见(J Clin Oncol. 2013;31(24):3012-3018；JCEM. 2016;101(6):2269-2272)。Lynch相关ACC常表现出MMR蛋白染色缺失和一定程度的微卫星不稳定性，但不如Lynch相关结直肠癌明显(J Clin Oncol. 2013;31(24):3012-3018；NEJM. 2005;352(18):1851-1860)。

多发性内分泌肿瘤1型(MEN1)易导致良性肾上腺病变(24%)( EJE. 2008;158(5):699-704)，在某些队列中，多达13.8%的MEN1相关肾上腺肿瘤中可见ACC(EJE. 2012;166(2):269-279)。

家族性腺瘤性息肉病(FAP)(由种系APC变体引起)已根据有限数量的病例报告被描述为ACC的遗传综合征诱因之一(Hum Genet. 1992;89(3):298-300；Hum Pathol. 1998;29(3):302-306)。FAP患者中更常见的肾上腺病变是良性腺瘤(16%)( Dis Colon Rectum. 2018;61(6):679-685)。

ACC病例可能与其他癌症易感综合征相关

最近，在4例琥珀酸脱氢酶亚单位（SDHx）基因种系致病性变异的患者中观察到ACC，其引起遗传性副神经节瘤-嗜铬细胞瘤综合征(EJE. 2017;177(5):439-444)。ACC也可在下列疾病中观察到，包括Carney复合征(JCEM. 2012;97(2):351-359；JCEM. 2012;97(2):E202-E206)、遗传性乳腺癌和源于BRCA2致病突变体的卵巢癌 (Medicine (Baltimore). 2016;95(36):e4756)，以及Birt Hogg Dube综合征(CE. 2014;80(6):925-927)。这些是否代表真正的因果联系或偶然事件仍不确定。例如，某些综合征(如Carney复合征)极为罕见，因此难以得出结论性数字。在其他常见种系易感基因(如BRCA2)的病例中，要证明真正的关联，需要在该人群中大量的ACC，而这种流行病学证据缺乏，因此这很可能是一个偶然事件。即使是分子支持，如杂合性丢失，也需要仔细解释，因为ACC肿瘤的一个亚群丢失了一半基因组并经历了基因组复制(如癌症基因组图谱/ The Cancer Genome Atlas/TCGA研究中所述)( Cancer Cell. 2016;29(5):723-736)。

ACC患者的种系遗传检测

ACC患者的临床基因检测应考虑3个主要原因:

(1)其他综合征相关癌症的未来监测；

(2)家族级联测试的基础；

(3)对治疗决定的影响。

总体而言，约10%的ACC发生于具有遗传倾向的患者(ER. 2014;35(2):282-326)。有鉴于此，建议所有ACC患者接受美国医学遗传学/基因组学会的临床基因检测/ the American College of Medical Genetics/Genomics建议(Genet Med. 2015;17(1):70-87.)。对任何综合征相关表现的个人病史和家族史进行全面审查可作为特定基因优先排序的依据，但目前的做法是使用下一代测序进行多基因分析。一些panel是为特定癌症定制的，另一些则更广泛。基于ACC的已知易感综合征，该panel应至少包括TP53、MMR基因(MSH2、MSH6、MLH1、PMS2)、MEN1和APC。可根据临床病史减少该分组(例如，60岁的MEN1或FAP患者可能在生命早期分别发生原发性甲状旁腺功能亢进或结肠息肉)。另一方面，检测panel可能根据临床病史(如Carney复合征)或家族史进行扩大，甚至可能包括基于家族史的其他癌症易感性综合征检测，这些综合征不一定会导致ACC。

传统上，临床遗传检测的主要影响是确定其他更常与相应遗传综合征相关的癌症的高危个体(先证者和家庭成员)(例如，每年进行一次针对Lynch综合征的结肠镜检查)。然而，最近，临床基因检测对治疗决策的影响也越来越大。例如，对携带种系TP53变体的患者进行放射治疗与继发性癌症发生的高风险相关。因此，如果可能的话，应避免在该人群中进行放射治疗，如果不是肿瘤控制的明确必需的话。另一个例子是Lynch综合征相关癌症(MMR基因缺陷)，其已成为免疫治疗(包括ACC)的组织尚不可知（agnostic）的适应症。

值得一提的是，由于ACC很罕见，即使在患有上述癌症易感性综合征的患者中也很罕见，因此除了TP53中含有种系突变体的患者外，不建议对ACC进行常规筛查(EJE. 2018;179(4):G1-G46/2018肾上腺皮质癌指南，公众号内中文译文：指南共识 l 2018ESE临床实践指南：成人肾上腺皮质癌管理指南（全文）**)。然而，当因其他原因在影像学检查中发现肾上腺肿瘤时，务必了解其相关性。

病理评估

肾上腺皮质肿瘤的组织病理学分类是诊断外科病理学中最具挑战性的领域之一。部分困难在于其罕见性，每年每100万人中仅有1-2名患者被诊断为ACC(Cancer. 2008;113(11):3130-3136.)。另一方面，肾上腺皮质腺瘤在一般人群中相对常见(EJE. 2016;175(2):G1-G34)。正是这种差异导致了在鉴别良性和恶性病变方面普遍缺乏专业知识。病理医生还必须区分这些肿瘤与其组织学类似物，包括其他原发性肾上腺肿瘤和肾上腺转移瘤(Anticancer Res. 2019;39(6):2699-2710.)。这些病变相对罕见，使用标准实验室和放射影像学技术时可能不具有临床显著性。

另一个需要克服的障碍涉及组织病理学变量的评估。为ACT指定风险类别(即确定恶性肿瘤风险)依赖于使用各种复杂的多参数评分算法(Histopathology. 2018;72(1):82-96)。使问题进一步复杂化的是，相关发现的范围因患者年龄而异。如前所述，ACC具有双峰年龄分布，3岁左右在儿童中达到峰值，40-60岁在成人中达到第二个峰值(Endocrinol Metab Clin North Am. 2017;46(2):419-433)。一般而言，小儿ACTs往往表现出更大范围的非典型组织学特征，结合其更有利的预后，这通常导致ACTs的过度分类为ACC，因此需要不同的分层手段(J Pediatr Surg. 2016;51(11):1795-1800)。

对于成人ACTs，第一个确定恶性肿瘤诊断的综合指南是1984年发表的初始Weiss标准(Am J Surg Pathol. 1984;8(3):163-169)。尽管在将风险分层过程客观化方面向前迈出了重要一步，但Weiss最初的9个风险评估特征中有一些再现性较差(Horm Cancer. 2011;2(6):333-340)。这导致了Aubert等人在2002年公布的用于估计修正的Weiss评分的标准的精简版本(Am J Surg Pathol. 2002;26(12):1612-1619) (表2)。尽管没有作为特定参数包括在内，但Ki67最早在本出版物中被引入，用于诊断ACC。改良的Weiss风险评估模型代表了成人疾病的当前诊治标准(EJE. 2018;179(4):G1-G46)。

表2 儿童和成人肾上腺皮质肿瘤的

风险预测模型

在儿科疾病中，Wieneke标准最常用于风险评估(Am J Surg Pathol. 2003;27(7):867-881) (表2)。虽然与最初的Weiss标准相似，但Wieneke模型强调了一些特征，以解释儿科病例中的差异。Wieneke标准包括肿瘤大小和重量的大体检查。这些在患有小/早期肿瘤的儿童中尤其相关，因为他们往往表现异常良好，并且这些病例代表了过度分类和过度治疗是一个值得关注的情况(Pediatr Blood Cancer. 2021;68(3):e28836)。考虑到在小儿肾上腺皮质特征中观察到的可变性，Wieneke模型还使用了略有不同的分值分配系统，与改良的Weiss模型相比，有意减少了微观变量的权重。Wieneke模型的标准现已经过全面审查，一般外科病理医生认为该模型使用方便(Pediatr Surg Int. 2015;31(6):563-571)。

免疫组化染色极大地有助于肾上腺肿瘤的分类，并且ACTs有一个可靠的由神经内分泌和基质标记物组合组成的免疫概况(表3,图1)。类固醇生成组织特异性抗原如SF1(JCEM. 2010;95(10):E161-E171)简化了诊断过程。SF1是一种参与肾上腺发育的转录因子，在90%-98%的ACTs中呈阳性。一旦确定癌诊断，就有证据表明SF1的表达可能与总生存期以分期无关的方式相关。需要未来的研究来验证这一发现。

表3 肾上腺皮质肿瘤的免疫组化染色特征

图1 ACC的组织学和免疫组化研究

(A)苏木精和伊红染色切片突出显示胞浆丰富的圆形细胞弥漫性增生，符合肾上腺皮质瘤。

(B)Ki67(RRID:AB _ 2335949)染色显示表达增加，> 10%，具有区域异质性。

(C)SF1(RRID:AB _ 2894906)染色显示弥漫性和强核阳性。

使用免疫组织化学测定Ki67已成为ACTs临床模型中的一种主要方法(EJE. 2018;179(4):G1-G46)。估算Ki67可通过各种机制完成，包括病理医生估算、正式核计数，以及最近通过数字图像分析(Am J Surg Pathol. 2016;40(4):569-576)。一般而言，这些方法存在再现性差、访问不一致(数字分析软件)和显著的观察者间可变性(Hum Pathol. 2016;53:41-50)。还值得注意的是，临床相关阈值尚未达成广泛共识。迄今为止最广泛的研究为< 10%、10%-19%和≥ 20%的显著阈值提供支持(JCEM. 2015;100(3):841-849)。一般而言，病理医生应通过他们最熟悉使用的系统来估计Ki67，获得当地所得数字的经验很重要。

病理和临床预后因素及分层

ACC患者的预后各不相同。尽管总体5年生存率约为37-47%( NRE. 2011;7(6):323-335)，已经报道了一些长期存活者，即使存在转移性疾病，约5%的患者在最初诊断后存活超过10年(EJE. 2008;158(6):911-919)。肿瘤分期是影响预后的重要因素之一。美国癌症联合委员会和欧洲肾上腺肿瘤研究网络的分期分类已被临床广泛采用和采用(Eur J Cancer. 2010;46(4):713-719；Endocr Pract. 2020;26(11):1366-1383)。表4显示了ACC患者的生存数据，与初始诊断时的疾病阶段相关。当早期(1期)切除局限性ACC时，5年生存率为82%；然而，由于快速生长和转移潜能，大多数ACC肿瘤被鉴定为晚期(Eur J Cancer. 2010;46(4):713-719)。存活数据的局限性包括相对较短的平均随访时间、由于这些研究已经发表而可能产生的新治疗的有益效果，以及倾向于回顾性纳入所有患者的研究偏倚，因此产生了对因疾病复发而到专科中心就诊的“未治愈”患者的偏倚(Cancer. 2009;115(2):243-250) (表4)。

表4 根据AJCC和ENSAT，

肾上腺皮质癌分期和5年生存率

AJCC，美国癌症联合委员会；ENSAT,欧洲肾上腺肿瘤研究网络。

a Lughezzani G等(Eur J Cancer. 2010;46(4):713-719)。

除分期外，已确定转移性疾病的存在、切除状态、肿瘤分级(根据HPF和Ki67评估为有丝分裂)和激素产生是预后因素。转移性疾病的存在和最初诊断时受累的远端器官的数量与预后差有很大关系(JCEM. 2007;92(1):148-154)。关于手术结果，如几项研究所示，外科医生的专业知识对长期预后起着重要作用(EJE. 2013;169(1):83-89；Langenbecks Arch Surg. 2012;397(2):201-207)。荷兰的一项研究显示，与没有ACC专业知识的中心(42%)相比，肾上腺卓越中心(63%)的5年生存率显著提高(EJE. 2013;169(1):83-89)。即使有外科专业知识，即使行R0切除术，局部复发率仍高达20-35%(ER. 2014;35(2):282-326)。另一项研究检查了一大群近4000名患者，并证明9%接受手术的ACC患者已识别出显微镜下疾病，另有10%的患者在病理检查中有肉眼可见阳性切缘的证据(Cancer. 2008;113(11):3130-3136.)。切除状态与较差的5年生存率相关，R1切除后为21%，R2切除后为10%，而R0切除后为49%。

以Ki67为特征的肿瘤分级是ACC患者的主要病理预后因素，Ki67越高，预后越差。虽然这种关系是一个连续统一体，确切的界限没有很好地确定，但临床指南的共识是，Ki67 < 10%的ACC肿瘤被视为低度恶性，而Ki67 > 10%的ACC肿瘤为高度恶性(EJE. 2018;179(4):G1-G46；. JCEM. 2015;100(3):841-849；2015;26(10):2119-2125)。Ki67在单个肿瘤中通常是可变的，并且如前所述会受到观察者偏差的影响。虽然Ki67可以通过手动计数或使用图像分析软件对整个肿瘤进行评估，但重要的是要将Ki67报告为标记百分比最高的区域(EJE. 2018;179(4):G1-G46；Hum Pathol. 2016;53:41-50)。当Ki67分析不可用时，有丝分裂计数也可以是一个有用的预测因子，每50个HPF中有> 20个有丝分裂，表明存在高度ACC肿瘤(EJE. 2018;179(4):G1-G4)。

还研究了其他几个因素，以帮助预测预后。与皮质醇增多症相关的ACC肿瘤与更差的结果相关(Eur Urol. 2014;65(4):832-838；EJE. 2018;179(6):429-436；JCEM. 2006;91(7):2650-2655)。在一些研究中，诊断时年龄也被评估为与生存期缩短相关的高龄的潜在预测因素(JCEM. 2007;92(1):148-154；NEJM. 1990;322(17):1195-1201)，但其他研究没有发现这种相关性(Surgery. 1996;119(2):161-170；Ann Surg Oncol. 1999;6(8):719-726；Surgery. 1995;118(6):1090-1098)。

最近的ACC指南根据这些临床和病理预后因素对患者进行分层，提出了局限性疾病的2个风险类别：

包括1期或2期、Ki67 < 10%和R0切除的低/中风险ACC，
包括3期、Ki67 > 10%和R1切除的高风险ACC(EJE. 2018;179(4):G1-G46)。

出现4期疾病、接受R2切除、肿瘤负荷高和Ki67高的患者通常预后较差(EJE. 2018;179(4):G1-G46)。此外，初次切除后6个月内的任何疾病复发均与预后极差相关。除了预后价值外，2级ACC肿瘤分层还用于指导治疗决策，以评估初始切除后米托坦辅助化疗的潜在益处，高风险ACC患者获益，低风险疾病患者获益低或无获益。

为了建立有用的临床预测工具，Libe等为3期和4期ACC患者开发了分级、切除状态、年龄和症状评分参数(GRAS/ the Grade, Resection status, Age and Symptoms)( Ann Oncol. 2015;26(10):2119-2125);表明，即使是晚期疾病患者，GRAS评分也增加了额外的分层。最近的两项回顾性研究检查了GRAS评分系统在1-3或4期的预后效用，并显示GRAS评分按初始手术切除后的总生存率和无病生存率对患者进行分层(Ann Surg Oncol. 2021;28:6551-6561);然而，没有评估GRAS评分与单独阶段相比的效用，因为即使是较大的研究也不足以进行该分析。

未来方向:朝向个体化治疗的分子病理学和遗传分层

尽管分期以及临床和病理因素有助于ACC患者的预后分层，但仍需要改进工具，以便采用更个体化的方法进行预后和治疗。

ACC的初始转录组分析确定了侵袭性更强的肿瘤中细胞周期途径的激活(Clin Cancer Res. 2009;15(2):668-676)，并确定BUB1有丝分裂激酶检查点丝氨酸/苏氨酸激酶B (BUB1B)和PTEN诱导激酶1 (PINK1)的失调是预后不良的预测因素(J Clin Oncol. 2009;27(7):1108-1115；EJE. 2012;166(1):61-67)。

随后，在成人ACC中进行的2项全面的泛基因组研究显示，2个不同的队列与不同的结果相关(Cancer Cell. 2016;29(5):723-736；Nat Genet. 2014;46(6):607-612.)。与在正常组织中观察到的非常少的CpG岛甲基化模式相比，与基因启动子和CpG岛区域内的CpG位点的大量突变和广泛甲基化相关的ACC表现出更差的结果。作为全基因组甲基化特征的替代物，单个基因G0/G1开关2 (G0S2)的超甲基化和随后的沉默最近被报道为鉴定成人患者中非常侵袭性ACC肿瘤的潜在有用临床工具(Clin Cancer Res. 2019;25(11):3276-3288.)，正在进行前瞻性研究。

尽管没有足够的证据支持对躯体改变进行全身性肿瘤检测以预测预后或治疗，但这已成为许多机构的常见做法(JCEM. 2018;103(12):4511-4523；Endocr Relat Cancer. 2021;28(10):671-681)。最常通过内部渠道或商业实验室进行，通常不使用匹配的患者种系DNA。因此，通过该分析发现的突变体可能反映了体细胞或种系突变体，因此，应转诊识别已知易感基因突变体的肿瘤患者进行临床遗传检测，以识别潜在的致病种系突变体。体细胞肿瘤检测的主要价值在于潜在地识别肿瘤特异性可靶向变体。例如，2%至7%的ACC具有细胞周期蛋白依赖性激酶4 (CDK4)的变体，且高达14%的ACC具有细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A的变体，这两种变体均对CDK4抑制剂提供治疗干预。此外，最近的一项研究表明，高达14%的ACC具有MMR基因的改变，这意味着相当多的患者将有资格进行免疫治疗。研究表明，平均59%的ACC含有潜在的可靶向变体。未来的研究将揭示这种个体化方法的成功程度，以及靶向体细胞分析与临床和病理预测因素相结合是否能提高ACC患者的预测能力。例如，也有正在进行的研究探索控制皮质醇增多症，从而控制糖皮质激素诱导的免疫抑制，将其作为免疫治疗应答的增强因素(NCT04373265)。

回到病人

根据临床分期、病理预测因素和激素活性，该患者的疾病复发风险较高；因此，推荐使用辅助性米托坦。建议患者注意米托坦的非内分泌(疲劳、腹泻、呕吐、转氨酶升高)和内分泌(肾上腺功能不全、中枢性甲状腺功能减退、性腺功能减退、低胆固醇血症)不良反应。

讨论了遗传易感性综合征的可能性，因为考虑到患者年龄小，其风险可能更高。患者同意进行遗传性癌症panel的商业遗传检测，最终鉴定出符合Lynch综合征的MSH2致病突变体。然后根据指南对患者进行其他Lynch相关肿瘤筛查。

因为她是被收养的，没有孩子，所以没有已知的血缘亲属可以进行级联遗传检测。

鉴于已知的MSH2突变体，如果ACC将来复发，可对其进行免疫治疗。

接受米托坦治疗期间，建议监测至少5年，包括实验室评估和每3个月对胸部、腹部和骨盆进行一次横断面成像，为期2年，如果无复发，间隔时间可延长至每12个月。

结论

在精确医学时代，组织病理学和遗传学分类的最新进展极大地促进了ACC患者更个体化的治疗方法。肿瘤分期和分级以及切除状态是目前最常用的预后分层工具。有几种新兴的工具，包括肿瘤特异性靶向下一代测序和甲基化基因靶标改变，可能为改善预后和治疗方法的肿瘤分层提供新的机会。这些研究正在进行中，以开发结合组织病理学和分子数据的临床实用分类系统，帮助ACC患者分层和改善预后。