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前段时间，谷小姐姐说她成功的秘诀是每天睡够10h；而政治、商业、艺术、娱乐等各界大佬的入睡时间和睡眠时长等，也是五花八门。 对于睡眠时长，JAMA子刊的一项研究表明：男女性睡眠时间与全因死亡均呈“J”型关联；每天睡7h，全因死亡风险最低。
对于入睡时间，EHJ的一项研究表明：入睡时间段和CVD风险呈“U”型关联；入睡黄金时段是晚上10-11点之间（女性晚睡风险更高）。
对于白天小睡，EHJ和sleep研究的结果表明：白天小睡时长和CVD风险呈“J”型关联；~30 min为宜。另外，夜间睡眠时长>6h，白天小睡时间与CVD风险增加相关；而夜间睡眠时长≤6h时，则没有观察到风险增加。
那么，这些报道的关联是否为因果关联呢？我们父母20多岁，精力充沛、为岗位发光发热，还能喂养1~2个高质量人类幼崽；我20多岁，……，嗯，是吧。
近期有研究针对睡眠时长这一问题进行了比较系统全面的因果关联分析，即MR研究。
一般认为，MR研究的证据强度介于队列研究等和RCT研究之间。在传统的观察性流行病学研究中，中间表型/暴露因素与结局事件的关联，容易受到混杂因素和时间顺序等的影响。
因此，1986年，Katan首先提出MR的概念：不同基因型决定不同的中间表型，若该中间表型代表个体的暴露特征，用基因型和疾病的关联效应就能够模拟暴露因素对疾病的作用。由于等位基因在配子形成时遵循随机分配原则，基因型-疾病的效应估计值不会被传统流行病学研究中的混杂因素和逆向因果关联所歪曲。MR使用遗传变异或相应的GRS作为工具变量（IVs）来确定暴露和结局变量之间观察到的相关性是否与因果关联一致。
早期的MR直接分析IVs与结局的关联作为因果估计，没能充分利用暴露的信息；Burgess等后续开发了很多MR方法：IV-暴露-结局。
简单介绍一下，RCT与MR的类比情况。对于RCT研究，如果针对睡眠时长进行干预，则需对人群进行随机化分组，control组一般是短时长睡眠者，而treatment组则为进行增加睡眠时长干预；对于MR研究，主要是找到与睡眠时长相关的遗传变异（SNP），根据有无该遗传变异进行分组（也称为自然随机化分组）， 其中与睡眠时长增加相关的等位相当于treatment，而具有另一等位的个体则相当于control组。如上述，睡眠时长的工具变量，既可以是单个SNP，也可以是多个SNP构建的GRS。在未明确睡眠时长对CVD结局的因果作用前，便断言其有害，具有一定的误导性，可能会夸大其影响。
传统观察性研究：即使设计良好、样本量大，也易因残留混杂效应和反向因果而产生偏倚。如低社会经济地位和抑郁症，可能会混淆睡眠时间和CVD间的关联。接下来，分享两篇文献，来自 JACC 和 EHJ。[1] Daghlas I, Dashti HS, Lane J, Aragam KG, Rutter MK, Saxena R, Vetter C. Sleep Duration and Myocardial Infarction. J Am Coll Cardiol. 2019 Sep 10;74(10):1304-1314.[2] Ai S, Zhang J, Zhao G, Wang N, Li G, So HC, Liu Y, Chau SW, Chen J, Tan X, Jia F, Tang X, Shi J, Lu L, Wing YK. Causal associations of short and long sleep durations with 12 cardiovascular diseases: linear and nonlinear Mendelian randomization analyses in UK Biobank. Eur Heart J. 2021 Sep 7;42(34):3349-3357.
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