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原发性脑出血(ICH)后的心血管事件已成为ICH后长期恢复过程中功能结局不良和死亡的主要原因。这些事件包括动脉缺血事件（如缺血性卒中和心肌梗死）、动脉出血事件（包括ICH复发）和静脉血栓事件（如静脉血栓栓塞）。来自英国牛津大学纳菲尔德临床神经科学系的Li等总结ICH后的心血管并发症、流行病学和相关风险因素及其对ICH结局的影响。此外，通过可能的病理生理机制来解释ICH后缺血和出血事件的短期和长期风险增加。最后，探讨潜在继发性卒中和静脉血栓形成的预防策略，与ICH复发风险进行权衡，相关结果发表在2022年6月的《Stroke》 doi:10.1161/STROKEAHA.122.036884 脑出血(intracerebral hemorrhage，ICH)是脑卒中中最具破坏性的一种，每年影响全球约290万人。几十年来，ICH仍然是最难治疗的卒中形式，具有较高的致死、致残率。ICH存活者中超过三分之一有望在第一年恢复。然而，近四分之一的ICH幸存者在最初伴随着轻至中度残疾，并且由于急性心脑血管事件，在长期病程中将经历功能下降。事实上，新发和复发性血管事件是ICH患者再入院的主要原因，仅次于感染。主要动脉事件，尤其是缺血性卒中和缺血性心血管疾病，占ICH后死亡的近15%。尽管有这些新出现的数据，ICH后的二级预防工作主要集中在血压控制，关于ICH复发，现行指南模棱两可地推荐使用抗血栓和他汀类药物。本综述讨论了ICH后主要血管事件的类型（图1）、流行病学、可能的机制、对ICH结局的影响和潜在的预防策略，以期望改善整体预后。
图1：脑出血后的心脑血管事件示意图 ICH和动脉缺血事件 传统上认为ICH后主要面临复发的风险，但新出现的数据表明，ICH幸存者也可能面临主要动脉缺血事件的高风险。大型病例系列报告了ICH后动脉缺血事件的发生率，尤其是急性缺血性卒中（1%-6%）（表1）和心肌梗死（可能高达4%）。 对纳入674例ICH患者的2项英国的前瞻性、基于人群的研究的汇总数据进行纵向分析，评价严重血管事件（定义为复发性ICH、非致死性缺血性卒中、非致死性心肌梗死或血管性死亡的复合终点）的发生率。在有和无房颤的患者中，严重血管事件的汇总事件发生率分别为15.5%(95%CI，10.0%-24.1%)和6.8%(95%CI，3.6%-12.5%)。在荷兰一项基于人群的记录链接研究中，包括近2000例ICH生存者，男性的1年动脉缺血事件或血管性死亡累积发生率略高于女性，在55-74岁组为9.2%vs 7.4%，75-94岁年龄组为14.6%vs 14.1%。老年组10年发生率高达40%，表明ICH幸存者将经历短期和长期的主要动脉缺血事件。在ICH后动脉缺血事件的时间方面，既往研究主要考虑了ICH出院后或首次ICH后前30天的时间，随访期延长至1-10年（表1）。由于ICH的30天死亡率较高，可能高估动脉缺血事件的发生率，因此排除了ICH后的前几周。 然而，这些研究不包括对照组；因此，无法从这些研究推断ICH后动脉缺血事件风险的确切性质。近期对4项美国人群研究（近50000例受试者）的数据进行的汇总分析表明，与一般人群相比，ICH与动脉缺血事件风险增加相关（校正风险比[aHR]，2.3[95%CI，1.7-3.1]），对应的发生率为3.6%/年，而一般人群为1.1%。同样，ICH后缺血性卒中(aHR，3.1[95%CI，2.1-4.5])和心肌梗死(aHR，1.9[95%CI，1.2-2.9])的风险也较高。无论血管风险因素（包括房颤和使用抗血栓药物）如何，该风险在短期（ICH后<1年）和长期（ICH后>1年）均持续升高。尽管该风险长期升高，但在对美国180万医疗保险受益人的分析中观察到，ICH后短期风险可能更高，其中ICH后动脉缺血事件的风险在前6个月最高，ICH患者的1年累积发生率为5.7%(95%CI，4.8-6.8)，非ICH患者为1.8%(95%CI，1.7-1.9)。一项来自英国988例受试者的队列研究表明，ICH患者发生缺血性卒中的风险是一般人群的2.5倍（HR，2.49[95%CI，1.85-3.34]）。即使在无房颤的患者中，ICH后也观察到缺血性卒中的风险较高（HR，2.28[95%CI，1.65-3.16]），尽管该风险几乎是ICH房颤患者的一半（HR，5.47[95%CI，2.16-13.83]）。
ICH特征和动脉缺血事件风险 大多数评估ICH后主要动脉缺血事件风险的基于人群的队列研究缺乏ICH严重程度特征的数据，如血肿体积、位置和是否存在脑室内出血。考虑到脑叶和深部ICH涉及的不同生物学过程，血肿位置是非常有意义的；然而，研究产生了矛盾的结果。例如，Casolla等人的一项前瞻性观察性研究评价了560例ICH患者，发现深部ICH后主要动脉缺血事件的1年累积发生率比脑叶ICH高约2倍(7.3%vs 3.5%)。相反，脑叶ICH组的ICH复发率几乎高3倍(6.1%vs
2.6%)。与脑叶ICH相比，深部ICH与主要动脉缺血事件风险增加独立相关（HR，1.85[95%CI，1.01-3.40]）。与这些结果相反，包含1094例ICH患者的前瞻性多中心CROMIS-2研究（卒中微出血的临床意义）报告，脑叶和深部ICH中脑缺血事件（缺血性卒中或短暂性脑缺血发作）的绝对事件发生率相似，约为3%。Cox回归分析未发现血肿位置与随后的脑缺血事件之间的关系(aHR，1.13[95%CI，0.66-1.92])。值得注意的是，虽然在前一项（Casolla等人）研究中仅11%的人群患有房颤，但在CROMIS-2研究中，基线房颤的发生率为37%。因此，房颤的高发生率可能混淆了首次ICH后血肿位置和缺血性动脉事件之间的关系。有趣的是，入院血肿量不影响动脉缺血事件，但在两项研究中，既往缺血性卒中或TIA史与动脉缺血事件风险升高相关。最后，一项基于人群和医院研究的荟萃分析显示，脑叶ICH患者缺血性卒中风险降低的趋势不显著（相对风险RR，0.8[95%CI，0.5-1.2]）。 ICH和隐性脑梗死
图2：脑出血后DWI上显示的病变（白色箭头） 动脉缺血事件和ICH结局 ICH后动脉缺血事件的机制 缺血性卒中风险升高可能归因于ICH后抗血栓药物停药和缺乏恢复这些药物的最佳时间范围。例如，有研究报告，尽管有强烈的适应症，但不到50%的患者在ICH后第一年恢复使用抗血栓药物。然而，既往研究表明，仅约20%的患者在ICH前接受抗血栓药物治疗，在伴有房颤的ICH幸存者中观察到的缺血性卒中发生率超过CHA2DS2-VASc评分的预期事件发生率。ICH后他汀类药物的使用也存在争议。虽然观察性数据似乎表明，ICH后开始或恢复他汀类药物治疗可使重大心血管事件风险降低40%，但ICH复发风险有可能增加，尤其是在脑叶ICH患者中，增加了临床决策的复杂性。总之，这些因素不能表明停用抗血栓药物和他汀类药物是ICH后血栓形成风险增加的唯一机制。 另一个潜在的解释是ICH后风险因素控制不佳。在缺血性卒中后三分之一到一半的患者中证实了血压未得到控制，与患有其他心血管疾病（如急性心肌梗死）的患者相比，这些患者的血压和风险因素控制明显更差。一项美国人群水平研究的结果进一步支持了这一点，其中缺血性卒中幸存者的心血管健康并未因二级预防工作而得到改善，二级预防工作包括7个领域——吸烟、饮食、体力活动、体重指数、血压、总胆固醇和空腹血糖。考虑到ICH幸存者比缺血性卒中患者有更多的残疾，ICH后危险因素控制可能更差。 初次ICH后ICH复发 ICH复发的长期风险 如表1所示，在已发表的文献（30项研究：8项基于人群，22项基于医院）中，报告的ICH年复发率为0.9%-11.6%。ICH复发范围广的可能原因包括研究队列之间的差异，一些研究队列主要为高血压ICH，而其他研究队列脑淀粉样血管病(CAA)的比例更高，其导致ICH复发的风险更高。有趣的是，与多年来短暂性脑缺血发作或缺血性卒中复发率显著降低不同，在过去40年中，原发性ICH后ICH的复发率没有改善（表1）。 ICH复发的风险因素 血肿部位已被证明是ICH复发的最强风险因素之一。在一项荟萃分析中，Li等人对7项已发表的研究进行了梳理，按血肿部位分析ICH复发风险，发现与非脑叶ICH相比，脑叶ICH复发风险增加2倍（相对风险RR，2.3[95%CI，1.5-3.3]）。在2项前瞻性人群研究的汇总分析中，脑叶ICH的年复发率为5.1%，非脑叶ICH的年复发率为1.8%。脑叶ICH复发的风险较高可能是由于该组CAA的患病率较高。CAA是一种皮质血管中β-淀粉样蛋白沉积导致的易出血血管病变，既往荟萃分析显示，与非CAA相关ICH相比，CAA相关ICH复发风险显著增高（1.1% vs 7.4%）。最近在194290例ICH患者中进行的一项大型队列研究也发现，即使在控制了潜在的混杂因素后，CAA相关ICH患者复发的可能性也是非CAA患者的3倍。与非脑叶ICH相比，脑叶ICH复发率较高的另一个原因是血压控制较差。事实上，不到一半的脑叶ICH幸存者在出院时接受降压治疗，而71%的非脑叶ICH患者接受降血压治疗。此外，Biffi等表明，随访期间血压控制不佳是一个独立风险因素（脑叶ICH：aHR，3.53[95%CI，1.67-7.54]；非脑叶ICH：aHR，4.23[95%CI，1.02-17.52]）。值得注意的是，20%-50%的ICH患者有累及脑叶和深部区域的血肿，并且ICH复发的风险特征与高血压相关深部ICH相同。 ICH复发风险也受人种影响。Rodriguez-Torres等人发现，在2291例ICH存活者中，黑人(aHR，1.98[95%CI，1.36-2.86])和西班牙裔患者(aHR，1.51[95%CI，1.14-2.00])的复发风险较高。同样，在31355例ICH患者的回顾性队列分析中，黑人(aHR，1.22[95%CI，1.01-1.48])和亚裔患者(aHR，1.29[95%CI，1.10-1.50])的复发风险高于白人患者。虽然这些人种和种族差异的潜在机制仍不清楚，但新出现的证据表明，社会经济因素更可能不成比例地影响少数人群，导致病前血压更高，从而导致更高的脑小血管疾病负担。ICH复发的其他独立风险因素包括年龄、脑小血管疾病的患病率（即播散性脑浅表铁质沉着、半卵圆中心血管周围间隙扩大、脑微出血和白质改变）、既往缺血性卒中史和肾损害。 复发性ICH的特征 复发性ICH通常倾向于累及与初始ICH相似的脑区。在一项464例ICH生存者的研究中，大多数复发为脑叶-脑叶型，即复发发生在与初始ICH相同的位置。然而，在高血压相关深部ICH发生率较高的人群中，ICH复发最常见的部位是深部基底节区，发病年龄较小。除血肿部位外，复发性ICH还与初始ICH具有相同的潜在病理学特征，如在185例复发性ICH患者的前瞻性研究中所观察到的，其中151例病例(81.6%)的复发和初始ICH之间的病理学一致。在英国的2项基于人群的研究中，脑叶ICH后的复发均为脑叶，而非脑叶ICH后高达50%的复发也为脑叶。复发性ICH通常是重度的，导致约一半的患者严重残疾，和超过三分之一的患者死亡。 ICH复发的时间 很少有研究报告ICH复发的时程。ICH复发的风险在前90天最明显，尤其是脑叶ICH。Hanger等人还发现，在464例ICH生存者中，第一年ICH复发率较高(2.1%)，而总体风险为1.2%。复发性ICH的前负荷风险具有潜在的临床意义，因为它确定了一组可能从更有效的预防工作中获益的最易复发患者。二级预防试验正在评估强化血压控制（URL：https://www.；唯一标识符：NCT02699645和NCT03863665），重新开始抗血栓和降血脂药物治疗，重点关注ICH复发的安全性终点。 ICH后静脉血栓栓塞 静脉血栓栓塞事件(VTE)包括深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)，是ICH后的严重并发症，既往研究主要关注ICH急性期和亚急性期的VTE风险。ICH后症状性VTE的总体发生率为2%-5%，入住重症监护室的患者发生率更高。常规筛查，住院2周末发病率可高达25%。ICH后新发症状性VTE的发生率比缺血性卒中高2-3倍。有趣的是，一项异质性的美国队列中ICH后7年VTE的累积发生率为4.7%(95%CI，4.5-4.9)，与缺血性卒中后相似(4.4%[95%CI，4.3-4.5])。然而，ICH和缺血性卒中发生VTE的时间过程不同，ICH后第一年VTE风险高于缺血性卒中。如一项系统综述所述，VTE的发生可能受人种和种族的影响，其中黑人和亚洲患者的DVT和PE风险高于白人患者（白人、亚洲人和黑人患者第3个月时的DVT风险分别为2.0%、7.1%和12.5%；PE风险分别为0.8%、1.4%和4.2%）。 ICH后VTE的发生时间和风险因素 尽管关于ICH后VTE时程的数据有限，但通常认为ICH急性期风险最高。DVT可能早在第2天发生，在第3天至第7天达到峰值，但在急性期后仍可持续存在。大多数研究报告症状性VTE诊断的平均/中位时间约为5-20天。公认的VTE风险因素包括年龄、VTE既往史、偏瘫、活动不灵、基线NIHSS评分较高、插管、存在IVH和住院时间延长。在一些研究中，高D-二聚体也被证明与静脉血栓有关。最近，并发感染也被认为是ICH后VTE的强风险因素。Melmed等人报告，任何感染均与VTE风险增加相关（校正比值比aOR，4.5[95%CI，1.6-12.6]），这主要是由呼吸系统（aOR，5.7[95%CI，2.8-11.7]）和血流感染（aOR，4.0[95%CI，1.3-11.0]）驱动。 ICH后的VTE预防和治疗 由于VTE与ICH患者的不良结局独立相关，因此预防非常重要。一项早期研究显示，在未进行预防的情况下，75%的ICH偏瘫患者发生DVT，约5%的患者发生PE相关死亡。基于CLOTS 3试验（卒中后腿部或长袜中的血凝块3）的结果，间歇性充气加压装置已广泛用于ICH的超急性期VTE预防，国际指南包括美国心脏协会/卒中和欧洲卒中组织均提倡使用（表2）。在2876例急性卒中患者（包括376例ICH患者）中，使用间歇性充气加压装置与第30天DVT风险显著降低(8.5% vs 12.1%)和第6个月死亡率显著降低相关(aHR，0.86[95%CI，0.74-0.99])。评估ICH后药物预防疗效的研究得出了相互矛盾的结果，一项荟萃分析未显示预防与VTE事件之间存在任何关系(OR，0.93[95%CI，0.19-4.37])，而早期的荟萃分析发现，入院后1-6天开始抗凝药物预防确实导致PE显著降低（1.7%vs2.9%，RR，0.37[95%CI，0.17-0.80]）。包括美国心脏协会/卒中在内的几项指南建议在证明血肿稳定后使用低剂量药物预防，但其在现实世界环境中的实施低得惊人。在一项使用大型美国管理数据库的回顾性队列研究中，Prabhakaran等表明，不到五分之一的ICH患者接受抗凝治疗预防VTE，在开始抗凝治疗的患者中，不到一半的患者至开始治疗的时间 < 2天。如果在ICH后诊断VTE，治疗选择包括抗凝、下腔静脉滤器，尤其是PE时，应考虑溶栓和机械血栓切除术。然而，VTE抗凝治疗的随机试验通常将ICH患者排除，因此缺乏ICH后治疗VTE的高质量证据，尤其是在血肿扩大和复发风险可能较高的急性期。
表2：脑出血患者静脉血栓栓塞预防的最新指南建议 结论 总而言之，全球每年有290万患者出现ICH，其中许多患者存活并可恢复。ICH可能是心血管疾病的风险标志。与一般人群相比，ICH患者不仅存在复发风险，而且存在更高的动脉缺血事件风险。然而，对于ICH后抗血栓、降脂药物等既定策略的使用也需要均衡。鉴于动脉缺血事件的风险增加，重点还应放在重新开始二级卒中预防，而不仅仅是恢复既往用药。需要进一步的研究来仔细选择特定的ICH人群（如深部ICH）和基础病因（如房颤），其中预防的获益大于复发性ICH的风险。本综述强调了需要进行随机临床试验来评估抗血栓治疗和他汀类药物在这类高危人群中的临床获益。 译者简介： 伍碧武，神经外科博士 复旦大学附属华山医院神经重症主治医师，硕士导师华山医院神经外科张义教授，博士（在读）导师华山医院周良辅院士。目前跟随胡锦教授主要从事高血压脑出血方面的临床和科研工作。  微信号 : 华山神经重症 |
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