【原】最新6.6分纯生信，基于焦亡基因的分子分型，可重复！

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研究概述

头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）起源于上呼吸道及消化道的复层黏膜，5年生存率低于50%，手术及放化疗仍然是目前最主要的治疗手段。其中治疗后的高复发率及其显著的高转移率是影响HNSCC患者预后的重要因素。细胞焦亡又称细胞炎性坏死，是一种程序性细胞死亡，表现为细胞不断膨胀直至细胞膜破裂，导致细胞内容物释放，激活强烈的炎症反应，大量证据已经表明细胞焦亡有希望作为潜在肿瘤治疗策略的重要手段。

在这项研究中，作者整合了基因组数据，用于全面评估细胞焦亡相关基因（PRG）与HNSCC肿瘤微环境细胞浸润的关系。此外，作者还基于PRG构建了一个量化个体患者焦亡模式的评分系统（PyroptosisScore）。研究结果发现了细胞焦亡与HNSCC肿瘤微环境相互作用的潜在机制，并且可能有助于识别新的生物标志物。

研究结果

一、33个PRG的遗传变异概况

1、从TCGA数据库下载511名HNSCC患者的RNA序列和体细胞突变数据。下图A显示TCGA-HNSCC队列中33个PRG的基因拷贝数变异（CNV）和体细胞突变的基本趋势。

2、在33个PRG中，CASP8的突变频率最高。此外，33个PRG中普遍存在CNV（下图B）。

3、下图C描绘了这33个PRG的CNV在染色体上的位置。下图D描绘了TCGA-HNSCC中这33个PRG在正常和肿瘤之间的表达差异。上述分析表明HNSCC中细胞焦亡的遗传和表达模式存在高度异质性，提示细胞焦亡在HNSCC的发生和发展中起关键作用。

二、HNSCC的细胞焦亡模式和生物学功能

1、合并TCGA-HNSCC和GSE65858的转录组数据，获取到33个PRG的mRNA表达数据，通过单变量Cox回归分析确定这些基因在HNSCC中的预后值。下图A描绘了HNSCC中33个PRG基因相互作用及其预后的综合情况。

2、基于33个PRG的mRNA表达对患者进行分型，通过无监督聚类方法确定了3个不同的亚型（亚型A、B、C），其中亚型B的预后更佳（下图B）。下图C描绘了PRG与临床病理表现之间关联的热图。

3、GSVA富集分析研究这3个亚型的不同生物学功能。其中亚型A主要富集在免疫激活相关的通路中（下图D）；亚型B主要富集在癌症修复机制相关途径中（下图E）；亚型C主要富集在亚油酸代谢、花生四烯酸代谢和醚脂代谢等代谢途径中（下图F）。

三、肿瘤微环境细胞浸润和功能分析

1、应用ssGSEA方法对比3个亚型之间免疫细胞浸润程度的差异（下图A）。结果表明，3个亚型之间免疫细胞类型的组成存在显著差异，这表明细胞焦亡通过不同的生物学过程影响肿瘤的浸润细胞类型。

2、确定每个亚型中的差异表达基因（DEG），并使用维恩图识别3个亚型中2284个共表达基因（下图B）。KEGG分析显示，这2284个基因主要富集于TNF信号通路、RAP1信号通路和MAPK信号通路中。

3、基于2284个细胞焦亡亚型相关基因将患者分类为3种不同的细胞焦亡基因组亚型（细胞焦亡基因亚型A、B、C）。分析结果表明，3个亚型具有不同的特征基因（下图D），其中亚型C显示出较差的预后结果（下图E）。下图F则显示出3个亚型之间PRG差异表达的情况。

四、细胞焦亡基因特征的构建

1、作者基于上述亚型相关基因构建了一个量化患者细胞焦亡模式的评分系统（PyroptosisScore）。下图A显示该评分系统、细胞焦亡相关基因亚型和细胞焦亡亚型之间的关系，下图B显示评分系统与肿瘤微环境浸润细胞类型之间的关系。

2、根据中位值将患者分为高低PyroptosisScore评分组，其中高评分组的患者提示生存预后较差（下图C）。同时，细胞焦亡亚型和细胞焦亡相关基因亚型的PyroptosisScore存在显著差异（下图D-E）。

3、作者探讨了高低评分组与肿瘤突变负荷（TMB）之间的联系，结果表明，低评分组的TMB更高（下图F）。同时，高TMB提示预后较差。但当高TMB与低评分组相结合时，预后结果较好（下图G-H）。

4、分析TCGA-HNSCC队列中高低PyroptosisScores组之间体细胞突变分布的差异。结果表明，低评分组的TMB增加更明显，其中最显著突变的基因是TP53和TTN（下图A-C）。此外，作者还发现大多数免疫细胞与PyroptosisScore呈正相关。

5、探讨PyroptosisScore与临床特征之间的关系，结果发现高评分组可能与肿瘤晚期有关（下图A-C）。此外，高评分组III-IV期的HNSCC患者预后不良（下图D）。

6、利用免疫表观评分（IPS）预测PyroptosisScore对CTLA-4和PD-1的反应性。结果表明，高评分组和低评分组对PD-1和CTL单阳性或双阴性反应良好（下图E）。

总结

细胞焦亡被认为是一种肿瘤自主抑制机制，诱导细胞焦亡或激活相关信号通路可能是一种新的癌症治疗方法。在这项研究中，作者探讨了细胞焦亡与HNSCC肿瘤微环境细胞浸润之间的作用机制，并确定了HNSCC患者中存在一种全新且有效的与细胞焦亡相关的预后特征，研究结果可能有助于加强现阶段对细胞焦亡抗肿瘤免疫反应的了解，从而为临床治疗提供潜在的生物标志物。