转移性乳腺癌诊断中的免疫组化应用（一）

等待黎明fa8ffc 2022-06-27 发布于四川

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导读

女性患者转移癌的鉴别诊断中，常需注意乳腺原发癌的可能，具体需结合病史、形态学表现、免疫组化结果。部分患者可能并无乳腺癌病史，但以转移为首发表现的乳腺癌并不在少数。鉴于形态学表现并无特异性，此时免疫组化就成了重要的诊断依据。

美国德克萨斯大学MD Anderson癌症中心病理专家Ding Qingqing等人在《Semin Diagn Pathol》杂志发表综述，总结介绍了乳腺癌常用标记物及某些新发现的标记物，并指出各自在不同分化情况下的效果及不足，同时对乳腺癌与形态学相似其他来源癌鉴别时的免疫组化指标提出了自己的建议。为帮助大家更好的掌握相关要点并指导临床实践，我们将该文要点编译介绍如下。

文末【阅读原文】可下载原文献。

简介

乳腺癌是女性患者最常见的恶性肿瘤，也是女性癌症死亡的头号原因：有研究称每年确诊女性恶性肿瘤中30%为乳腺癌，2020年全球因乳腺癌死亡的女性患者为685000例。需要注意的是，早期乳腺癌中有20%~30%会出现进展、直至转移，即使经过各种治疗都是如此。

乳腺癌最常见远处转移部位有骨、肺、肝、脑。大部分情况下，结合临床及病理特征，转移性乳腺癌的诊断并不困难。但癌细胞总是千变万化，肿瘤进展或治疗后出现形态学改变、乳腺癌标记的缺失等都不是什么少见情况，此时的诊断可能较为困难。因此，临床工作中需要有兼顾敏感性及特异性的指标来确诊转移性乳腺癌。

乳腺实质由导管、小叶及小叶间间质和小叶内间质构成。正常乳腺导管和小叶有两种类型的细胞，即内侧的管腔/上皮细胞和外侧的基底/肌上皮细胞。管腔/上皮细胞可表达激素受体，如ER、PR、AR，还可表达HER2（但并非过表达）；基底/肌上皮细胞一般表达基底/肌上皮标记，如p63、平滑肌特异性肌球蛋白（smooth muscle myosin），但并不表达激素受体和HER2。一般推测癌的不同表型反映其细胞来源，因此伴管腔/上皮分化的浸润性乳腺癌可能会表达管腔/上皮标记，而伴基底/肌上皮分化的浸润性乳腺癌则可能会表达基底/肌上皮标记。

浸润性乳腺癌在分子层面的异质性已广为人知，根据基因表达的情况具体分为四种：管腔A型、管腔B型、HER2过表达型、基底样型。另一方面，为便于临床治疗，根据ER、PR、HER2的表达情况，可替代性的将浸润性乳腺癌分为四种亚型：

ER阳性管腔A样；

ER阳性管腔B样，这两组约占所有浸润性乳腺癌的60%~70%；

HER阳性且ER、PR阴性；约占所有浸润性乳腺癌的10%~20%；

三阴表型，约占所有浸润性乳腺癌的15%~20%，其中约70%的病例为基底样。

伴管腔/上皮分化的乳腺浸润性癌标记物

目前，临床用于提示病变为乳腺来源的最常用标记有三种，分别为GCDFP-15、mammaglobin、GATA3。

GCDFP-15是一种见于乳腺囊液的蛋白，可表达于正常乳腺管腔细胞，尤其伴大汗腺特征/化生者；还可表达于皮肤大汗腺、小涎腺、气管支气管的腺体。乳腺癌中的总体阳性率约50%~60%，但个别大规模队列中的变化较大，自40%至70%的结果均有。据报道，GCDFP-15的表达与ER无关，但有研究发现与AR状态密切相关，二者在伴大汗腺特征的癌中共同表达。除乳腺癌外，GCDFP-15表达还可见于前列腺癌、大汗腺癌、涎腺癌、少数（<5%）卵巢癌和肺癌。

Mammaglobin可表达于部分正常的乳腺管腔细胞，但在乳腺癌中的表达要显著高于正常情况。与GCDFP-15相似，不同研究中的阳性率也并不相同，对于原发乳腺癌的敏感性50%~70%不等，与GCDFP-15近似。用于乳腺癌时，mammaglobin在ER阳性乳腺癌中的表达几率高于ER阴性乳腺癌，小叶癌中表达几率高于导管癌。此外，mammaglobin阳性还可见于大部分子宫内膜的子宫内膜样癌（>70%）、部分卵巢癌（30%~40%）、大汗腺肿瘤及涎腺肿瘤、肺癌、恶性黑色素瘤。

GATA3属于锌指转录因子GATA家族七个成员之一，在多种组织的分化中发挥关键作用，如脂肪、T细胞、甲状旁腺、滋养层细胞、神经系统、肾脏。对乳腺而言，GATA3对于管腔细胞的分化非常关键，常表达于管腔/上皮细胞而不表达于基底/肌上皮细胞。尽管该标记用于临床诊断只有十余年，但已成为乳腺癌最常用的标记。此外，GATA3还可表达于正常大汗腺、涎腺、皮肤鳞状细胞、尿路上皮，因此也是尿路上皮癌中最敏感的标记，且高表达于涎腺导管癌、皮肤附属器肿瘤、T细胞淋巴瘤，且不同程度表达于鳞状细胞癌、肾细胞癌、间皮瘤、胰腺癌、肺癌、卵巢癌等。

同属乳腺癌标记，但GATA3相对敏感性高、细胞核着色而易于判读，因此优于GCDFP-15及mammaglobin。几项大规模研究表明，GATA3对于乳腺癌的总体敏感性约为80%~90%，远高于GCDFP-15和mammaglobin的敏感性。GCDFP-15和mammaglobin另一个缺陷是胞质着色，且一般为局灶或斑片状着色，因此极为局灶着色的时候，病理医师可能很难确定到底是真阳性、还是非特异性背景着色。与此相反，GATA3一般是相对强阳性、弥漫的细胞核着色，尤其ER阳性、HER2阳性乳腺癌中。一般说来，除非是治疗靶点如HER2、EGFR（均为跨膜蛋白），否则诊断中还是首选均一表达、易于判读的核蛋白，如TTF-1、PAX8、CDX2。

图1. 浸润性乳腺癌中管腔标记的表达情况

本例形态学为中分化浸润性导管癌（A），且ER阳性、HER2阴性（未示）；GATA3为细胞核弥漫阳性（B），GCDFP-15（C）及mammaglobin（D）为局灶胞质阳性。

需要注意的是

GATA3、GCDFP-15、mammaglobin在三阴型乳腺癌中的应用价值有限，因为它们仅仅是伴管腔分化乳腺癌中与ER和/或AR表达有关的管腔细胞标记。大量研究表明，GATA3在ER阳性浸润性乳腺癌中的阳性率为95%以上，在HER阳性浸润性乳腺癌中的阳性率约90%；但GATA3在三阴型乳腺癌中的阳性率仅为30%~60%，且GCDFP-15与mammaglobin在三阴型乳腺癌中的阳性率甚至更低，仅为15%~30%。

表达GATA3的浸润性乳腺癌包括了绝大部分GCDFP-15及mammaglobin阳性病例，几乎所有的GCDFP-15阳性和mammaglobin阳性浸润性乳腺癌为GATA3阳性，GATA3阴性而GCDFP-15阳性和/或mammaglobin阳性浸润性乳腺癌罕见。此外，约半数三阴型乳腺癌上述三种标记均为阴性，因此下述情况诊断三阴型乳腺癌可能很有难度：（1）乳腺原发三阴型乳腺癌而无原位成分；（2）肺、肝或其他部位的转移性三阴型乳腺癌，尤其未复阅原发乳腺浸润性癌病理资料时。这也提醒我们，上述三项指标的阴性不能排除乳腺来源。