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导语 胰岛素抵抗（IR）即胰岛素敏感性降低，是指胰岛素调控血糖的作用减弱，不能有效地促进周围组织对葡萄糖的吸收和利用。IR 是 2 型糖尿病（T2DM）主要的病理生理学机制之一[1]。 那么，导致 IR 发生的原因是什么，糖尿病患者如何进行 IR 管理？我们特邀请中山大学孙逸仙纪念医院内分泌科李焱教授和南方医科大学附属珠江医院内分泌代谢科陈宏教授分享相关内容。 能量过剩是引起胰岛素抵抗的主要原因 从人类进化角度来看，IR 是机体的一种适应性负性调节过程，用以维持生存[1]。在人类遭遇大饥荒的禁食状态下，机体会动员所储存的能量以保证大脑等组织器官的生理活动，需要从原来胰岛素介导下的合成代谢转变为分解代谢。此时，肌肉、脂肪组织和肝脏对胰岛素敏感性下降，即处于｢IR 状态｣——在肌肉和脂肪组织中的葡萄糖摄取会被抑制，肝脏葡萄糖产生和脂肪分解增加。此外，在妊娠期，母体为了将葡萄糖通过胎盘提供给胎儿，也会减少对血液中葡萄糖的利用，产生生理性 IR。 在能量过剩的状态下，细胞内葡萄糖｢过多｣，机体同样出于｢自我保护机制｣，对胰岛素敏感性下降，以减少血液中葡萄糖进入细胞内，即发生病理性 IR。在这个过程中，主要是能量过剩诱导脂肪代谢障碍的发生发展，最终促进 IR 的发生，包括脂肪扩张能力障碍、脂肪分布异常、脂肪细胞类型出现异常（图 1）[2]。  图 1 脂肪障碍促进 IR 发生发展的三个维度 单纯使用 BMI 评估胰岛素抵抗存在局限性 出现 IR 时，为了维持正常的血糖水平，胰岛 β 细胞需要分泌更多的胰岛素，临床上就表现为高胰岛素血症、黑棘皮症等。如果胰岛素的分泌不足以代偿 IR，则会发生高血糖甚至 T2DM[3]。 高胰岛素正葡萄糖钳夹技术是评估 IR 公认的金标准[4]，但因操作复杂而未能被广泛应用。临床上可以使用易获得的指标来评估，如 HOMA-IR 指数。 对于能量过剩诱导的 IR，常见的人群是超重/肥胖者，因此临床上评估 IR 常用的手段是 BMI[5]。但是，IR 并不仅仅存在于肥胖患者，非肥胖人群中同样存在 IR。所以，单纯使用 BMI 无法准确评估，可以结合与脂肪代谢障碍相关的指标进行评估，如反映内脏脂肪分布异常的腰围、腰臀比、体脂率、内脏脂肪含量等指标[6,7]。 改善 T2DM 患者胰岛素抵抗的关键是减脂 肥胖伴 IR 人群的管理 对于肥胖伴 IR 的人群，减重是目前肥胖人群改善 IR 的最有效方法[8]。2022 年《2 型糖尿病患者体重管理专家共识》表示，减重不仅是控制体重和 BMI，更重要的是减少体内过量的脂肪沉积、降低体脂率，增加骨骼肌质量[9]。在 T2DM 的不同阶段进行减重可实现不同的治疗目标，如 T2DM 前期减重可延缓或减少糖尿病发生，在 T2DM 早期减重可实现糖尿病缓解，在 T2DM 中晚期减重可减少大血管事件[9]。 目前，T2DM 患者体重管理的手段包括饮食控制、运动、可减重的降糖药物、减重手术。其中，GLP-1RA（利拉鲁肽、度拉糖肽，0.8～3.8 kg）、SGLT2 抑制剂（恩格列净、卡格列净，1.8～1.9 kg）是具有减重作用的 T2DM 治疗药物，而且能减少内脏脂肪 （图 2）[9,10,11]。  图 2 T2DM 患者体重管理的手段 肥胖不伴 IR 人群的管理 对于肥胖不伴 IR 的人群，依然需要进行减重、减脂。肥胖不伴 IR，可以认为是代谢健康性肥胖（MHO），这一类人群的胰岛素敏感性依然保留，是一个中间状态。尽管与代谢不健康的肥胖人群（MUO）相比，MHO 人群的 T2DM 和心血管疾病风险有一定程度降低，但仍高于体重正常且不伴 IR 的健康人群[12]。此外，对于 MHO 的自然病程，部分学者认为随着时间的推移，MHO 可能演变为 MUO，会增加心血管疾病的风险和死亡率。因此，MHO 人群不应被认为是一种安全的状态，仍然需要减重、减脂[12,13]。 非肥胖伴 IR 人群的管理 对于非肥胖（BMI < 28 kg/m2）伴 IR 的人群（如体重普遍不高的中国糖尿病患者），减重、减脂也许同样是一种可行的方式。ReTUNE 研究通过限制热量饮食诱导减重 15%，使非肥胖（BMI < 27 kg/m2 ）的 T2DM 患者内脏脂肪含量显著降低、胰岛素敏感性显著改善，实现糖尿病缓解[14]。除了生活方式干预外，也可选择药物进行干预，包括二甲双胍、GLP-1RA 和 SGLT2 抑制剂等，后两者更具有改善内脏脂肪的证据。 此外，GIP/GLP-1 受体激动剂可通过调节白色脂肪和棕色脂肪改善 IR，且该作用不依赖于体重下降。有研究显示，在体重无明显变化的情况下，与空白对照组相比，GIP/GLP-1 受体激动剂 Tirzepatide 可显著改善肥胖伴有 IR 小鼠的葡萄糖输注率（胰岛素敏感性指标）、改善白色脂肪葡萄糖摄取（图 3）、诱导分解棕色脂肪支链氨基酸（BCAA）的基因表达、降低循环中 BCAA 水平，从而降低 IR[15]。  图 3 在未减重情况下不同治疗对胰岛素敏感性的影响 血糖正常伴胰岛素抵抗的人群，也需尽早干预和管理 在大多数情况下，IR 是 T2DM 等多种代谢性疾病的始发病因和疾病发展的共同通路，往往在疾病发生之前已存在多年[16]。因此，需要将管理关口前移，从更早的疾病上游阶段尽早干预 IR，可能对包括 T2DM 在内的多种代谢性疾病带来更大获益。 其中，对于血糖正常伴 IR 的肥胖人群，可进行生活方式干预或药物治疗；对于血糖正常伴 IR 的非肥胖人群，可进行生活方式干预，必要时使用二甲双胍等药物进行预防。 小结 现代生活方式促使人体处于能量过剩状态，通过诱导脂肪代谢障碍，从而触发 IR 的发生发展。IR 是多种代谢异常疾病的共同通路，并且最终增加心血管疾病及死亡风险。 因此，IR 的管理至关重要。无论 T2DM 是否合并肥胖、血糖是否正常，都可能存在 IR，需要尽早进行干预。改善 IR 不是单纯地减轻体重，减重背后的核心在于通过限制热量摄入、使用减重药物等手段有效地减少体内脂肪含量、纠正脂肪分布异常。此外，不依赖于体重下降且能改善胰岛素敏感性的 GIP/GLP-1 受体激动剂，为管理 IR 提供了新的治疗选择。 专家介绍 李焱 教授 中山大学孙逸仙纪念医院 内分泌科副主任 ● 中华医学会糖尿病学分会委员（肥胖学组副组长） ● 中国医师协会内分泌代谢分会 1～4 届常委 ● 中国老年医学学会内分泌代谢分会常委 ● 中国老年保健协会糖尿病分会副主任委员 ● 中国研究型医院协会糖尿病分会副主任委员 ● 广东省医学会糖尿病分会副主任委员 ● 广东药学会内分泌代谢用药专家委员会名誉主任委员 ● 广东省医师协会内分泌代谢分会常委 ●《中华医学杂志》英文版、《中国药理学通报》审稿人 ●《中华内分泌代谢杂志》《中华糖尿病杂志》《中国糖尿病杂志》《中国实用内科杂志》《中华医学前沿杂志》《国际内分泌代谢杂志》《药品评价》《国际糖尿病》编委 （上下滑动查看） 陈宏 教授 南方医科大学附属珠江医院 内分泌代谢科主任 ● 中华医学会内分泌学分会委员 ● 中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员 ● 广东省医学会内分泌学分会副主任委员 ● 中国老年学和老年医学学会糖尿病分会副主任委员 ● 广东省预防医学会内分泌代谢病防治专业委员会主任委员 ● 广东省中西医结合学会肥胖与体重管理专业委员会主任委员 ● 广东省卫生经济学会慢病与医养分会副会长 ● 广东省医师协会内分泌代谢科医师分会副主任委员 ● 广东省医师协会骨质疏松和骨矿盐疾病工作委员会副主任委员 ● 广东省健康管理学会代谢与内分泌专业委员会副主任委员 ● 中华医学会内分泌学分会免疫与内分泌学组副组长、肥胖学组委员 ● 中华医学会糖尿病学分会肥胖与糖尿病学组、胰岛调控与再生医学学组委员 ● 广东省医学会糖尿病学分会常务委员 ● 中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会常务委员 ● 中国康复医学会糖尿病预防与康复专业委员会常务委员 ● 中国生物物理学会临床罕见代谢病分会副会长 （上下滑动查看） ✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考 内容策划：马腾 |
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