在我们内分泌科病房以及门诊收治的患者中，糖尿病人群的确占据绝大多数。但不可否认的是，在部分患者人群中，夹杂有不少肝功能异常的患者，包括各类型病毒性肝炎、代谢相关脂肪性肝病、肝硬化等。那有没有可能因为肝功能异常而引起的糖尿病呢？我们会不会因为 2 型糖尿病占据绝大多数患者而忽略了这个特殊类型糖尿病呢？肝脏作为人体最大的代谢实质性器官，参与了糖代谢的多个环节，包括调节糖原合成与分解、糖异生等途径在葡萄糖稳态中发挥关键作用。人体在空腹状态下通过糖异生和糖原分解生成葡萄糖，进食后葡萄糖又以糖原形式储存。因此肝脏疾病可引起糖代谢紊乱，而糖代谢紊乱会进一步加重肝脏负担，导致肝功能进一步恶化。肝源性糖尿病（HD）是指继发于肝脏疾病的糖代谢紊乱。目前随着大众生活的不断改善，以及医疗监测技术的不断上升，代谢相关脂肪性肝病，病毒性肝炎等疾病的发病率和检出率逐年上升，由于这些疾病常常与 HD 发生有关，继而导致 HD 患者的数量不断增加。据文献报道，肝硬化患者 HD 的患病率为 35% ~ 71% ，且 HD 患病率取决于肝硬化的严重程度。
在一定数量空腹血糖正常的肝硬化患者中进行 OGTT 试验，有部分患者确诊为糖尿病，且随访过程中发现有糖尿病和糖耐量异常的患者死亡率高于正常患者，说明慢性肝病的患者诊断 HD 需进行口服葡萄糖耐量试验，且 HD 可能会增加肝硬化患者死亡风险。HD 发病机制不但复杂且尚未明确，目前比较主流的是胰岛素抵抗、高胰岛素血症及门 - 腔静脉分流「逃逸」、肝炎病毒、肝细胞损伤及其免疫复合物毒性作用等。
1. 肝脏是人体进行糖代谢的重要器官，各种原因引起的肝功能损伤均可导致糖代谢异常。由于外周组织胰岛素抵抗（IR）及高胰岛素血症是导致 HD 的主要原因，且 HD 患者存在明显的胰岛素抵抗，目前此种说法为主要导致因素。其可能调节因素如下：肝脏与胰腺具有相似的组织结构及胚胎起源，肝炎病毒对胰腺组织具有较强的亲和力，可直接侵犯胰腺，复制同时引起胰腺组织损伤，进而导致胰腺分泌功能受损，影响胰岛素分泌。同时因肝炎病毒基因与胰岛 DNA 结合生成了不成熟的胰岛素 ( 即「变性」胰岛素) ，并竞争性抑制成熟的胰岛素 ( 即「真性」胰岛素) 分泌，从而发生 IR 和高胰岛素血症，甚至发展成 HD。其中，HCV 和 HBV 感染的血清学证据与 HD 患病率有关，且 HCV 感染发生 HD 是未感染者的 3 倍以上。与此同时，HBV 是最常见的病毒性肝炎之一，但具体机制尚未完全明确。由于肝炎病毒感染且血糖控制欠佳的患者更容易发生严重肝硬化、肝癌等终末期肝病，并且对抗病毒治疗的持续病毒学反应降低，故对疑似 HD 患者首先判断其是否存在肝炎病毒感染更为重要。GAD 是人体的有一种正常蛋白酶。GAD 与肝炎病毒具有结构同源性，肝炎病毒感染后，GADA 在胰岛 β 细胞上过度表达，引起胰岛素分泌障碍，致使 HD 发生。
抗病毒治疗后 GADA 的阳性率较治疗前明显下降，提示 GADA 可能与肝炎病毒的感染有一定相关性。临床中 HD 和 T2DM 在许多时候不易区分，因此 GADA 阳性也是一个非常重要的鉴别点。4. 其他发病因素包括晚期糖基化终产物、缺氧和缺氧诱导因子、脂肪因子等等。虽然 HD 具有很多不同于 2 型糖尿病的临床特征，但美国糖尿病协会至今仍未将其从 2 型糖尿病中独立出来。因此对比 2 型糖尿病的临床特点如下：
注：对于 HD 和 T2DM 的鉴别，病史的采集和查体是尤为重要的。因 HD 没有特异性的表现，因此在临床中不断地进行排除鉴别是最主要的诊断方式，目前国内外尚无 HD 诊断指南，但根据 HD 的定义可知肝脏疾病进展在 HD 的发病过程中具有主导作用， 因此目前比较主流的诊断方式：
（4）糖尿病发生在慢性肝病及肝硬化之后或与之同时发生。在临床实际工作中按发病的先后顺序来区分 2 型糖尿病与 HD 是很困难的，因此，HD 的诊断应严格执行肝功能评价、胰岛素功能评价及血糖评价 3 个步骤。Child-Pugh 分级为 B、 C 级的肝硬化患者 HD 患病率明显高于 Child-Pugh 分级为 A 级的肝硬化患者，提示 HD 的发病与肝纤维化程度密切相关，因此在诊断 HD 时应首先对肝功能及肝纤维化程度进行评价，若患者无肝功能损伤，则应慎重考虑 HD 的诊断。明显的 IR 及高胰岛素血症是 HD 区别于 2 型糖尿病的重要特征，但由于早期 HD 患者可能仅表现为 IR，且较难察觉并可能进一步发展为糖尿病，即使是血糖正常的肝硬化患者也应计算稳态模型评价的胰岛素抵抗指数、稳态模型评价的 β 细胞功能指数、 稳态模型评价的胰岛素分泌指数以评估其 IR 及胰岛 β 细胞功能，对于存在明显 IR 但 FPG 正常的肝硬化患者，则不能除外 HD 的诊断。有部分 HD 患者餐后血糖正常， 因此在血糖评价过程中仅依赖餐后血糖诊断 HD 将严重低估其发病率，而由于 IR 的存在，HD 患者餐后血糖与 FPG 比值明显大于 2 型糖尿病，这或可为区分 HD 与 2 型糖尿病提供帮助。部分患者 FPG 正常但 OGTT 2 h 血糖异常的肝硬化患者时也应警惕 HD。因临床中部分患者可出现餐后血糖未见异常的可能，并且也可能因这些情况漏诊部分 HD 患者，因此 IGT 的早期识别非常重要，但在临床实际工作中 IGT 的识别却很难，部分临床医生可能会因为 FPG 正常而不进一步行糖代谢指标检测。在检查早期，OGTT 不仅可以检出 FPG 正常的 HD，还可以用于预测肝硬化患者预后，且价格低廉、操作方便，是临床诊断 HD 的最佳选择；为早期识别 HD 并改善肝硬化患者预后，目前已有部分文献推荐 OGTT 作为肝硬化患者除肝功能检查之外的常规检查项目。HbA1c 虽然是目前糖尿病患者近 2 ~ 3 月时间对血糖控制评估的金标准，对糖尿病并发症也有一定的预估意义，但在 HD 患者中并不准确。其主要原因在于：贫血、尿毒症透析治疗、高三酰甘油血症（血甘油三酯 > 1.75 mg/L）、严重高胆红素血症（血胆红素 > 20 mg/dL）、肝硬化等均会影响 HbA1c 水平，使其出现虚 高或虚低的现象。贫血、门静脉高压、脾功能 亢进及静脉曲张破裂出血等肝硬化常见并发症均可影响血红蛋白半衰期，进而导致 HbA1c 水平出现异常，故 HbA1c 并不是失代偿期肝硬化患者血糖控制效果的可靠预测因子，尤其是伴有严重贫血的失代偿期肝硬化患者。糖化白蛋白目前是评估短期血糖控制情况，且半衰期明显短于 HbA1c，尽管周期短，但针对 HbA1c 有以下两个优势：（1）不受异常红细胞寿命或变异血红蛋白的影响，在合并血液系统疾病的糖尿病患者中具有较高的灵敏度；（2）由于 GA 的糖基化速度 是 HbA1c 的 10 倍，因此 GA 对于血糖的变化更加敏感，在调整药物降糖方案及反映餐后血糖变化方面价值更大。但所有影响白蛋白代谢的因素均可影响 GA 水平，而肝硬化导致白蛋白代谢减少的疾病 则可能使 GA 水平升高。慢性肝病患者尤其是肝硬化患者由于白蛋白合成能力下降而导致白蛋白半衰期延长，因此其真实血糖常会被 GA 高估。HD 本身引起的心血管事件较少，在原则上控制血糖和抗血小板聚集治疗不需太积极，不要过分地为了控制血糖而明显地降低血糖水平。根据血糖管理目标 专家共识：HD 患者属于宽松控制人群，遵循「八九不离十」原则，但放宽并不等于无限制放宽，主要是把控制目标进行重新调整，重新调整目标为：空腹血糖处于 7.8 ~ 10 mmol/L 的范围，餐后 2 h 的血糖处于 7.8 ~ 13.9 mmol/L 的范围。
除了对不同时间的血糖数值进行重新调整外， 也对 HbA1c 的范围进行调整，确定为不低于 7.0%，不高于 9.0% 的范围内。在降糖药物选择上，胰岛素是首选。但有专家指出，在肝纤维化发展过程中胰岛素会升高肝癌风险，所以要合理应用。不建议以口服降糖药进行治疗。尽管二甲双胍作为治疗 2 型糖尿病的一线药物，但在 HD 治疗中禁用。如果肝脏疾病严重，应避免使用胰岛素促泌剂，如磺脲类降糖药（以格列本脲、格列吡嗪为代表）和非磺脲类降糖药（以瑞格列奈为代表）。若 HD 患者进餐正常且非危重情况，最佳的方案是胰岛素皮下多点注射；对于肝硬化患者进行治疗后且在短时间内进行禁食，最佳的控制方案就是持续静脉输注短效人胰岛素。注：注射基础胰岛素时，需要在固定时间进行，1 次/d；速效胰岛素宜在就餐之间注射等同剂量。
而在生活管理中，可建议患者遵从《中国 2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》进行干预及管理。[1] 李爽旗, 蒙连新, 王焬圣, 血糖管理在肝源性糖尿病的进展研究[2] 胡晗, 等. 肝源性糖尿病发病机制的最新进展, 1001-5256( 2021) 02-0429-04[3] 田彩云, 胡晗, 张国远, 等. 肝源性糖尿病的诊断研究进展. 中国全科医学, 2021, 24（9）：1158-1164[4] 李洁冰, 肝源性糖尿病的 C 肽、胰岛素水平与肝功能的相关性研究, 实用糖尿病杂志[5] 中国内分泌相关专家小组, 速效胰岛素类似物临床应用专家指导意见, 药品评价, 2016, 13（12）：13-18[6] 中华医学会糖尿病学分会 . 中国 2 型糖尿病防治指南（2020 年版）. 中华糖尿病杂志, 2021, 13(4): 315-409. [7] 糖化血红蛋白测定专家共识委员会，2014 年糖化血红蛋白测定专家共识, 中华糖尿病杂志, 2014, 6（12）：853-858
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