lec摘译，zyx审校
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在神经病学和精神病学相关文献中，陆续有报道所谓孤立性精神症状（即没有或极少有神经系统表现）但神经元自身抗体（主要是N-甲基-D-天门冬氨酸受体抗体）阳性且免疫治疗有效的患者。虽然这些个体有时被描述为不典型的、轻度的或毒性减弱的自身免疫性脑炎，但仍有一些作者认为其与典型的自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）明显不同，从而提出自身免疫性精神错乱（或自身免疫性精神障碍）（autoimmune psychosis，AP）的概念。基于AP现有研究证据，我们综述以精神病学和免疫学为主的治疗方法，提出全新的诊断流程识别“可能的”、“很可能的”和“确诊的”AP以适用于精神科临床实践应用，并讨论该诊断分类所引发的伦理问题。 概述 研究数据表明，在被诊断患有严重精神疾病（psychiatric disorder），包括新发精神错乱和精神分裂症的个体中存在各种免疫学和炎症指标异常，这些异常炎症和免疫反应不仅导致患者精神行为异常，同时伴发认知障碍、轻微神经体征和自主神经异常，因而解释了传统抗精神病药或心理疗法对相当比例患者治疗无效的现象。随着AE相关抗神经元表面蛋白抗体逐渐被发现，学者们推测一些精神错乱（特别是情感性和非情感性精神病）可能由特异性自身抗体介导，即所谓的AP。 对先前发表的AE诊断的临床诊断流程进行补充，本共识旨在形成一种方法来识别“可能的”、“很可能的”和“确诊的”AP。本文目的如下：（1）总结“某些精神错乱属自身免疫性疾病”假设的原因；（2）简述AE，并讨论AE研究是否支持AP的假说；（3）为“可能的”AP未来的研究提供方法；（4）总结有助于确诊AP的免疫疗法；（5）确保精神科医师在临床实践中考虑AP或AE诊断，并予以早期转诊至神经科并给与恰当的免疫治疗；（6）确保对AP进行系统性研究，并有助于临床试验设计。 精神错乱神经生物学的炎症，免疫失调及自身免疫相关的证据 越来越多关于基因、炎症标志物、感染和神经病理学的研究证据显示，部分急性精神错乱或精神分裂症谱系疾病的病理生理学与低级别神经炎症（即低于已确立的中枢神经系统炎性疾病中观察到的细胞浸润或体液炎症阈值）和免疫失调有关。这些研究包括识别MHC免疫相关位点（包括补体系统，其也与神经系统发育过程中突触修剪有关）；精神病患者或其家族成员患自身免疫性疾病的风险增加；以及存在血清和脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中炎症标志物，其与血脑屏障通透性变化一致，神经血管单位异常可引发免疫细胞或其他炎症介质的脑部浸润。 表1 精神错乱神经生物学的炎症，免疫失调及自身免疫相关的证据
CRP=C反应蛋白；CSF=脑脊液；CXCL13=C-X-C基序趋化因子配体13；GAD=谷氨酸脱羧酶；HSV=单纯疱疹病毒；IFN-γ=干扰素γ；LGI1=富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1；CASPR2=接触蛋白相关蛋白-2；NMDAR=N-甲基-D-天门冬氨酸受体；sIL-2R=可溶性白细胞介素-2受体；IL=白细胞介素；Th17=辅助T细胞17；TGF-α=转化生长因子-α；TNF-α=肿瘤坏死因子-α；AE=自身免疫性脑炎；CNS=中枢神经系统；NR1=核受体1 自身免疫性脑炎及精神错乱患者相关发现 一般来说，除精神异常外，AE患者会出现明显的神经症状，包括癫痫发作、认知功能下降和运动障碍，这些患者通常存在针对突触表面抗原表位和相关蛋白的致病性抗体，如NMDAR（尤其是NR-1亚基）和电压门控钾通道（voltage-gated potassium channel，VGKC）复合物蛋白，LGI1和CASPR2。这些抗体和临床的相关性见表2。 精神错乱和神经元抗体 某些AE患者以精神行为异常为主要表现，促使学者们对这些以主要表现为精神症状（如精神分裂）和首次发作精神异常的患者进行抗体研究。NMDAR抗体相关脑炎与精神症状的相关性最强，故大多数研究主要针对NMDAR抗体。 目前对精神错乱患者抗体的研究样本大都局限于血清。一项meta分析显示，首次发作精神异常患者血清NMDAR抗体IgG阳性率为0%-12%，亦有报道称抗体阳性率和滴度与对照组无差异。而抗体检测方法亦影响结果，在患者和对照组中使用商用基于细胞底物实验的检测方法可发现较高滴度的IgA或IgM抗体。 现关于精神错乱患者CSF研究少见。因1-5%的其他疾病患者和健康个体可有血清NMDAR抗体阳性，故血清抗体的临床意义尚不甚明确。在后续内容中，我们使用术语“血清抗体阳性精神错乱（seropositive psychosis）”，指神经元表面自身抗体仅在血清中呈阳性的精神错乱，这一定义不应假设因果关系或排除其他机制存在的可能性。AE的主要抗原及其相关精神症状见表2（不建议对孤立精神错乱患者进行如下所有抗体检测）。 表2 AE主要抗原及其相关精神症状
ARHGAP26=Rho GTP酶激活蛋白26；AK5=腺苷酸激酶5；CRMP5=坍塌反应调节蛋白5；LE=边缘性脑炎；DPPX=二肽基肽酶样蛋白6；D2R=多巴胺受体D2；mGluR5=代谢型谷氨酸受体5；NA=不适用；NMDAR=N-甲基-D-天门冬氨酸受体；SPS=僵人综合征；GABAAR=γ-氨基丁酸A型受体；GABABR=γ-氨基丁酸B型受体；REM=快速眼动；RBD=快速眼动行为障碍；CASPR2=接触蛋白相关蛋白-2；LGI1=富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1；AMPAR=α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸谷氨酸受体；PERM=伴强直和肌阵挛的进行性脑脊髓炎；GFAP=胶质纤维酸性蛋白；VGKC=电压门控钾离子通道；PANDAS=与链球菌感染有关的儿童自身免疫性神经精神障碍 AE或可能的AP患者精神症状和病史 NMDAR抗体脑炎患者常具有多种精神症状，如严重情感障碍、认知障碍、消极精神症状（如抑郁和自杀倾向）。但根据现有诊断标准，NMDAR抗体脑炎患者的临床表现很少能符合精神分裂症谱系疾病诊断，且大多数研究未发现血清NMDAR抗体阳性和阴性精神错乱患者在临床症状严重程度上存在明显差异。 AE和AP患者的脑脊液化验 在AE中，脑脊液NMDAR阳性通常表明其在鞘内大量合成，且被认为是确诊NMDAR抗体脑炎的充分必要条件，确实已从脑脊液B细胞克隆了致病性NR1抗体。而在精神错乱中，关于脑脊液抗体研究相对罕见。在NMDAR抗体脑炎和其它类型AE早期，通常脑脊液淋巴细胞呈中度升高（>5/ul，但通常低于病毒性脑炎的最高值），随后可出现寡克隆带阳性。小于5%的精神错乱患者脑脊液淋巴细胞升高（>5/ul），仅两项研究报道血清NMDAR抗体阳性精神错乱患者的脑脊液异常（包括细胞数增多、蛋白升高或寡克隆带阳性）的。 神经影像学表现 LE属典型的AE，MRI/T2-FIAIR可见单侧或双侧海马高信号，伴或不伴颞叶内侧强化，然而MRI对NMDAR抗体相关脑炎诊断并无特异性（主要为非特异性白质改变），且敏感性低（40%），目前MRI检查尚无助于血清抗体阳性精神错乱患者的诊断。在AE中，皮质氟脱氧葡萄糖（fluorodeoxygluocose，FDG）低代谢或高代谢提示脑部存在持续且活跃的炎症，目前尚未对血清抗体阳性精神错乱患者开展FDG-PET/CT研究。
图1：31岁女性紧张综合征患者，后诊断为抗NMDAR脑炎；A：双侧海马正常；B：FDG-PET可见左侧大脑半球皮质低代谢；小脑低代谢在右侧尤为突出，可能因交叉性小脑失联络所致；C：免疫治疗成功后，FDG-PET正常 脑电图特点 脑电图 （electroencephalogram，EEG）异常改变，如弥漫性慢波、间歇性节律性δ或θ活动或痫样放电，对AE而言既不敏感也非特异。上述改变亦可见于部分精神分裂症、抑郁症或分裂情感性障碍患者，且该异常改变可被精神类药物（尤其抗精神病药物）影响。然而，具有一定特异性和诊断价值的极度δ刷（δ波叠加β波）可见于6.7%（30/446）NMDAR抗体脑炎患者。
图2：见于抗NMDAR脑炎的极度δ刷 感染和系统性自身免疫的潜在关联 感染是自身免疫的危险因素，前驱感染于AE和精神疾病中很常见，尤其部分NMDAR抗体脑炎患者曾有过单纯疱疹病毒性脑炎，因此，中枢神经系统感染也可能是AP的诱发因素。 尽管精神异常和某些典型自身免疫性疾病（如神经精神狼疮）之间存在关联，但由于在一般人群中抗核抗体和甲状腺抗体可阳性，故排除了他们定义为“可能的AP”的相关性。同样，精神症状在典型副肿瘤综合征患者中并不少见，但很少孤立存在，目前尚不清楚在表现为孤立性精神症状或有明确肿瘤危险因素的个体中进行抗体检测的效用。 多方法联合对疑似AP患者全面评估的共识 本文指出AE相关精神错乱和精神障碍之间可能存在重叠，因而有作者采用“轻度脑炎”或“AP”等术语来描述伴显著精神错乱特征的自身免疫性脑炎的可能不完全型或顿挫型。鉴于界定恰当术语的争论持续存在，在这里我们使用AP，并提出一种方法区别“可能的AP”、“很可能的AP”和“确定的AP”。现有的AE共识标准与AP共识标准存有重叠，但AP的临床标准不那么严格（主要包括了孤立性精神错乱样表现），因此，诊断AP的辅助检查证据需更加严格，以尽量减少误诊和不恰当的治疗。根据AE目前诊断标准，例如对于具有急性精神错乱表现，且血清NMDAR抗体阳性（可与活神经元或脑组织切片结合）的患者，临床医生即可作出NMDAR抗体脑炎的诊断，然而偶尔部分健康人血清中存在可与培养的海马神经元结合的NMDAR抗体，我们认为应诊断为AP，如血清抗体阳性而脑脊液抗体阳性无法证实时，则尚需额外的辅助检查证据。 该标准并不排除急性发作（<3个月）精神错乱患者的诊断，即使该患者曾有精神症状或脑病发作（现已好转）。该标准这一方面与先前报道的病例（单次或多次精神症状发作后诊断AE），以及NMDAR抗体脑炎复发（可长达13年后）更易表现为孤立性精神症状一致。 表3 共识提出的AP诊断标准
急性起病的精神症状（快速进展<3个月），且至少满足以下一项： 1.目前或最近诊断有肿瘤； 2.运动障碍； 3.抗精神病药物不良反应，怀疑恶性综合征（肌强直，高热或肌酸激酶升高）； 4.严重或与年龄不相称的认知障碍； 5.意识水平下降； 6.存在癫痫发作（不能被之前的癫痫发作病因所解释）； 7.严重自主神经功能障碍（血压、体温或心率异常或意外波动）； 注：如果怀疑可能的AP，应行脑MRI、EEG、血清自身抗体、脑脊液化验（包括自身抗体），根据结果以区别非AP、很可能/确诊的AP
急性起病的精神症状（快速进展< 3个月），且满足可能的AP诊断标准（上述可能的AP中所列7项中的至少1项）以及至少满足以下一项： 1. 脑脊液细胞数增多（白细胞>5/ul）； 2. 双侧脑部MRI/T2-FIAIR异常信号，局限于颞叶内侧面； 3. 以下任意两项： （1）EEG异常改变（痫样放电或局灶性节律性慢波改变[间歇性节律性δ或或θ活动]或极度δ刷）； （2）脑脊液寡克隆带阳性或IgG指数升高； （3）血清抗神经元抗体阳性（通过细胞转染法[CBA]检测），并排除其他诊断；
一些作者建议提出临床“红旗征”（red flags）（部分人建议黄旗征，yellow flags），认为其可促使临床医师在遇到表现为精神症状的患者时需怀疑中枢神经系统自身免疫性病因的可能，尽早行相关辅助检查评估。Harald Prüss（本文作者之一）从100例AE患者中识别“红旗征”和“黄旗征”，认为应用“红旗征”可以缩短就诊精神科的患者自起病确诊为AE的时间（幅度为58%，从74天至31天），确诊为抗NMDAR抗体脑炎的时间亦大大缩短（幅度为75%，从40天至10天）。中枢神经系统自身免疫性疾病可表现出与非器质性或功能性精神错乱难以区分的精神症状和病史，因此，“红旗征”可能会遗漏部分潜在的免疫治疗反应性AP患者。并非所有急性精神错乱患者均需筛查神经元自身抗体或其他中枢神经系统自身免疫相关证据，除非存在特定的“红旗征”。我们建议在其他所有情况下进行检测应由临床医生自行决定。 表4 精神错乱患者需怀疑AE的红旗征
血清和脑脊液IgG抗体检测 如果患者符合可能的AP诊断标准，应对血清和脑脊液进行抗体检测（应尽可能包括表2所有抗神经元表面自身抗体和副肿瘤抗体）。可选用多种商用检测方法筛查NMDAR，LGI1，CASPR2，GABAAR，GABABR和AMPAR等抗体，放射免疫沉淀法不宜应用于VGKC抗体检测，因为阳性结果可能与临床无关。当多项抗体检测项目无法同时实施时，首选检测内容需基于患者临床表现，如运动障碍，常见于NMDAR，罕见于LGI1和CASPR2；低钠血症，常见于LGI1和CASPR2；腹泻症状，常见于DPPX。当仅有血清抗体阳性时，所得结论应慎重，如果患者脑脊液中抗体阴性，仍需其他阳性检查证据帮助诊断AP（如表3）。 如果存在其他临床或实验室证据，如脑电图或脑脊液细胞数增多，确认试验（与活神经元结合或与脑组织反应）对诊断很可能的AP并非必要。然而当辅助检查结果无法获得或处于临界异常值时，免疫确认试验则很有必要。 脑脊液炎症或免疫激活标记物 应对脑脊液细胞数增多（白细胞>5/ul）、寡克隆带阳性和IgG指数升高等进行评估，如果可能，应行血清和脑脊液配对检测，尽量准确测定IgG浓度和抗体滴度以全面评估鞘内合成的特异性抗体（如NMDAR，GABABR，AMPAR抗体在脑脊液中滴度较高，而LGI1和CASPR2在脑脊液中滴度较低）。关于AP抗体鞘内合成问题仍需进一步研究。 抗核抗体（anti-nuclear antibody, ANA）和抗双链DNA抗体的检测有助于筛查合并的系统性红斑狼疮和其他系统性自身免疫性疾病，尽管ANA在健康人群中也存在，但如同时伴抗双链DNA抗体双阳性即具有一定特异性。甲状腺抗体的致病性尚不清楚，但对类固醇激素治疗有反应，因此，仅血清甲状腺抗体阳性虽不足诊断为AP，但可以为满足“很可能的AP”诊断标准的患者提供进一步证据支持。 MRI MRI常被用于发现炎症性改变征象并排除其他可能病因如感染、肿瘤、其他脑部炎症性疾病（尤其是脱髓鞘病变和血管炎等），但MRI阴性并不能除外抗体介导的中枢神经系统自身免疫性疾病，例如在某些MRI阴性病例中，18F-FDG-PET可显示局部低代谢或高代谢，可支持中枢神经系统自身免疫性进程。 脑电图 脑电图对发现颞叶新皮质或边缘系统痫样放电、慢波活动（局灶性或弥漫性，节律性或多态性，对称性或不对称性，θ或δ）尤为重要。合理排除其他原因后，极度δ刷（1-3Hz慢波叠加20-30Hz快活动）高度提示NMDAR抗体脑炎。 脑活检 仅在选定的严重但有可能治疗的非典型形式的快速进展性脑病患者中考虑进行脑活检，其表现为难治性精神错乱和认知能力下降（与已知的致病性神经元表面自身抗体无关）。脑活检可证实炎症的存在，在合理排除已知疾病后，可间接提示免疫介导的致病性，临床医师可着手对怀疑AP的患者行试验性免疫治疗。活检部位通常为MRI上可取样的局灶性病灶，或MRI未检测到的非功能区、皮质-皮质下、额叶区域等。脑活检诊断价值可能受到取样错误的限制。 肿瘤筛查 对于血清或脑脊液肿瘤神经抗体（包括肿瘤相关性神经元表面抗体）阳性患者需行CT或PET/CT扫描筛查全身隐匿性肿瘤。当出现相关的临床综合征或抗体时，女性应行腹部增强MRI或经阴道超声检查以寻找卵巢肿瘤，男性应进行睾丸超声检查。血清神经元表面自身抗体阳性但不伴有中枢神经系统自身免疫性疾病时尚不清楚是否与副肿瘤相关，如正常人体内也可检测到抗神经元表面抗体。 对症治疗 通常对急性期精神错乱患者使用抗精神病药物，但在AE相关精神错乱中使用可能导致自主神经紊乱，或出现恶性综合征，故对疑似AP患者，临床应谨慎使用抗精神病药物，建议优先选择能最理想的控制症状且锥体外系副作用最小的抗精神病药物，即非典型或第二代抗精神病药物，并从小剂量开始，逐渐缓慢加量。苯二氮卓类药物常应用于紧张症、病因不明的精神错乱或躁动、易激惹病例，电休克疗法常用于精神症状的快速控制。 免疫治疗适应症 基于我们的经验，建议对“很可能的AP”和“确诊的AP” 进行免疫治疗。对于不完全满足“确诊的AP”诊断标准的器质性精神错乱患者，当存在明确的异常诊断指标（如脑脊液炎性改变、特征性脑电图或MRI异常)，在合理排除其他原因后，临床可慎重考虑免疫治疗。血清神经元表面IgG抗体阳性，加上另一项阳性辅助检查证据（表3），即支持“很可能的AP”诊断，即可予以免疫治疗。大剂量类固醇激素治疗可能导致精神错乱恶化，故临床医师需权衡免疫疗法相关利弊。 当辅助检查正常或无法完成，仅血清神经元自身抗体阳性时，免疫治疗是否有效尚不甚清楚，少数非盲性研究表明仅血清NMDAR抗体阳性精神错乱患者对免疫治疗有反应，而非抗精神病药。目前针对这部分个体治疗方案应由神经病学家、精神病学家、风湿病学家及在免疫疗法方面有特殊经验的医生共同评估决定。 治疗选择 AE临床治疗策略的共识包括迅速清除循环中的抗体和抑制抗体产生，前者包括肿瘤切除（如若相关）、血浆置换、免疫吸附或静脉注射免疫球蛋白，后者包括使用免疫抑制药物（激素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤或吗替麦考酚酯）。二线治疗药物包括利妥昔单抗（耗竭CD20阳性B细胞）和环磷酰胺等。也有某些研究中心将利妥昔单抗作为一线治疗应用于AE（于起病数周内），且疗效甚佳，作为二线治疗时亦可减少AE复发。 确诊的AP或AE患者得到有效免疫治疗时，抗精神病药物需缓慢减量。因脑炎后患者出现精神疾病的风险较高，故需警惕精神症状再次出现。目前尚无证据表明持续服用抗精神病药物可预防AP复发。 伦理问题 需考虑的主要伦理问题是，对于疑似诊断AP的患者，临床是否应予以试验性免疫治疗；另一个需考虑的伦理问题是，当很可能的AP或确诊的AP患者拒绝治疗时，临床能否根据特定国家精神卫生法予以强制免疫治疗。目前对严重AE患者的治疗虽然很常见，但对可能或很可能的AP患者进行强制免疫治疗仍可能会引起患者、家属以及临床医生的担心，故实践中需要对免疫疗法和常规治疗（抗精神病药物或继续观察）的相关利弊进行全面的评估和伦理分析。 lec摘译，zyx审校 [参考文献] Pollak TA, Lennox BR, Müller S, Benros ME, Prüss H, Tebartz van Elst L, Klein H, Steiner J, Frodl T, Bogerts B, Tian L, Groc L, Hasan A, Baune BT, Endres D, Haroon E, Yolken R, Benedetti F, Halaris A, Meyer JH, Stassen H, Leboyer M, Fuchs D, Otto M, Brown DA, Vincent A, Najjar S, Bechter K. Autoimmune psychosis: an international consensus on an approach to the diagnosis and management of psychosis of suspected autoimmune origin. Lancet Psychiatry. 2020 Jan;7(1):93-108.
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