【原】为什么经过数十年的研究，仍然没有找到消除草酸钙结石的明确途径？

医学镜界 2022-07-02 发布于江苏

展开全文

降低尿草酸排泄以减少草酸钙结石病

Holmes RP, Knight J, Assimos DG. Lowering urinary oxalate excretion to decrease calcium oxalate stone disease. Urolithiasis. 2016 Feb;44(1):27-32. doi: 10.1007/s00240-015-0839-4. Epub 2015 Nov 27. PMID: 26614109; PMCID: PMC5114711.

饮食调整应被视为治疗特发性草酸钙肾结石的一线方法。饮食中消耗的草酸盐和钙的量是疾病发展的重要因素，因为它们会影响尿中草酸盐的排泄。有许多策略可以用来减少草酸盐的排泄。应避免食用富含草酸盐的食物，并将钙摄入量调整为 1000-1200 毫克/天。为了鼓励依从性，应向患者强调他们对这种饮食保持警惕，因为任何膳食或零食的偏差都可能导致显着的结石生长。概述了这两种修改背后的证据，并回顾了减少尿草酸盐排泄的其他策略。

介绍

草酸钙结石只有在尿道中形成草酸钙晶体时才会形成，这是由于钙和草酸离子使液体过饱和。考虑到这个前提，就会产生这样一种观念，即如果充分降低草酸盐浓度，就可以防止结石的形成。这是安全和可行的，因为草酸盐在人体中似乎没有任何功能作用，并且来源于饮食并且是新陈代谢的不需要的副产品。对结石形成者和对照者尿中草酸盐排泄的病例对照比较显示，5 mg 草酸盐的差异可能与某些组中结石风险增加约 70-100% 相关。

为什么经过数十年的研究，仍然没有找到消除草酸钙结石的明确途径？造成这种僵局的原因有两个：（1）目前没有既定的医学疗法或饮食方案可以减少草酸盐的内源性合成，以及（2）实际上不可能从饮食中完全消除草酸盐或防止其肠道吸收。虽然目前可能无法通过将尿草酸降低到非常低的水平来消除结石，但一些实验研究表明，饮食中草酸的吸收可以降低到应该减少结石复发的水平。此外，希望降低关键酶表达的新治疗策略可以减弱内源性草酸合成。我们将审查这些发展，

去：

独特处理体内草酸盐

导致钙结石形成的主要离子是钙、磷酸盐、草酸盐和柠檬酸盐。草酸盐在这些离子中是独一无二的，因为尿液中吸收和排泄的量几乎不受生物控制。相比之下，钙和磷酸盐的吸收和排泄受激素调节，而柠檬酸盐的排泄主要由肾脏转运和代谢决定。胃肠道的草酸盐吸收不受监管，与其他离子相比，它的吸收较低，<15%。吸收的草酸盐几乎全部通过尿液排出。一小部分 (<10 %) 可能会被分泌回肠道 [ 2 ]，如果血浆草酸盐水平升高到 4 μM 以上，则认为会刺激肾脏的草酸盐分泌 [ 3 ]]。

草酸钙结石病中一个被忽视的因素是肾结石的生长不太可能是恒定的，而是一个对草酸盐浓度短暂急剧增加作出反应的过程。饭后 3-6 小时肾脏充满形成结石的盐并形成草酸钙晶体时，可能会发生这种情况。例如，每月食用一次已知具有高草酸盐和低钙含量的菠菜沙拉，可能会导致 12 个月内大量结石生长。这种与不经常摄入高草酸盐食物相关的快速结石生长风险可能导致食物频率问卷分析无法充分确定与膳食草酸盐相关的结石风险的实际程度。然而，尽管有这些限制，4 ]。

去：

膳食草酸盐和肠道草酸盐吸收

我们已经证明，饮食中的草酸盐对尿中草酸盐的排泄有重要贡献 [ 5]。我们估计它平均贡献了 40-50% 的草酸盐排泄。这现在已被广泛接受，但由于几个原因，它在结石形成中的作用仍未得到充分认识。由于不完整的食物草酸盐表相互矛盾，由于品种差异和气候影响导致食物草酸盐含量的巨大差异，以及使用饮食记录、饮食回忆或食物估计食物摄入量的固有错误，膳食草酸盐的摄入量可能难以确定频率问卷。食谱中复杂多变的食物组合加剧了这些问题。这些因素也可能使在实验研究中控制饮食草酸盐变得具有挑战性。为了抵消饮食草酸盐研究中的这些影响，我们测量了所有使用的食物的草酸盐含量，并确定了某一天吃的所有食物的匀浆中的草酸盐含量。必须控制钙的摄入量，因为它会影响草酸盐的吸收，如下所述。由于尚不清楚的原因，肠道对膳食草酸盐的吸收也存在很大差异[6 ]。这种吸收似乎在接受可溶性草酸盐负荷的个体内部和个体之间变化很大。另一个考虑因素是食物中草酸盐的生物利用度。如果食物中含有更多的可溶性（非结晶性草酸盐），则大部分草酸盐会通过胃肠道被吸收，这会增加草酸盐的排泄 [ 7 ]。

去：

膳食钙和尿草酸排泄

饮食中膳食钙的含量对尿草酸排泄有显着影响，当钙摄入量低时，草酸排泄量增加，而当钙摄入量增加时，尿草酸排泄量减少。Lemann 及其同事报告说，随着正常受试者膳食钙的增加，每日尿草酸下降，尽管膳食草酸不受控制 [ 8 ]。我们还证实，当健康成年人摄入低钙（400 毫克/天）时，通过严格控制的代谢饮食，尿中草酸盐的排泄量会更高 [ 5]。膳食钙的这种作用被假设是由于随着膳食钙的增加而在肠腔中产生结晶草酸钙，从而限制了肠草酸的吸收并减少了其尿排泄。相反，随着钙摄入的减少，更多的草酸盐会溶解，从而增加草酸盐的胃肠道吸收和尿中的草酸盐排泄。von Unruh 等人进一步研究了每日钙摄入量对草酸盐吸收的影响。谁评估了健康受试者在每日钙摄入量不同（200、360、600、1200 和 1800 毫克/天）下对可溶性草酸盐负荷的吸收 [ 9]。低钙摄入顺序的钙源是饮食，而摄入量为 1200 和 1800 毫克的钙源来自饮食和补充剂。每日钙摄入量与草酸盐吸收之间存在线性反比关系，范围在 1.7% 和 16.9% 之间。

去：

体内草酸盐合成

草酸盐在肝脏中产生，在较小程度上在肾脏中由氨基酸、羟脯氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸和色氨酸以及二醛、乙二醛的代谢产生[ 10-13 ]。正如我们对实验动物的一些研究表明的那样，激素和代谢物浓度的系统性波动可能会影响这些合成途径。胰高血糖素和丙氨酸是我们已经确定的两个这样的潜在修饰剂 [ 14 , 15 ]。我们对零草酸盐饮食中尿草酸盐排泄的研究表明，内源性草酸盐合成可能会出现适度波动 [ 16]。饮食第 3-5 天 24 小时草酸盐排泄的平均个体内变异系数 (CV) 为 15.8%，个体间变异系数 (CV) 为 23.5%。

维生素 C 可以在组织中分解为草酸盐，因为它具有抗氧化功能。Taylor 等人报道了维生素 C 摄入量与肾结石形成之间的关联。在一项针对约 50,000 名男性健康专业人员的前瞻性研究中 [ 17 ]。摄入量 >218 毫克/天的男性比摄入量 <105 毫克/天的男性形成结石的风险高 31%（P = 0.01）。补充维生素 C 也会增加结石风险，与未补充维生素 C 的人相比，每天摄入量 >1000 毫克的人患结石的风险增加了 16%。在瑞典男性的一项类似规模的研究中，补充维生素 C 的摄入与结石风险增加近两倍有关。石头风险 [ 18]。这种风险似乎与每天服用的补充药片数量有关。这两项大型研究支持维生素 C 摄入是肾结石发展的重要风险因素。Taylor 和 Curhan 在男性卫生专业人员和女性护士结石形成的流行病学研究中提供了对这种效应的支持，即草酸盐形成 [ 19 ]。他们报告说，维生素 C 对尿中草酸盐排泄的影响最大。与摄入量<90 mg/天的参与者相比，摄入量>1000 mg/天的参与者在调整混杂变量后，尿草酸排泄量高出6.8 mg/天。另有报道称，食用1g或更多可显着增加尿中草酸盐的排泄，甚至导致草酸盐肾病。20 - 22 ]。这些结果表明，草酸钙结石形成者应停止补充维生素 C，并应减少摄入富含维生素 C 的食物。

去：

减少饮食中的草酸盐会降低尿中草酸盐的排泄

我们对饮食控制草酸盐和钙含量的正常受试者进行的研究表明，每天摄入 100-750 毫克范围内的食物源性草酸盐会导致每消耗 100 毫克草酸盐增加 2 毫克尿草酸盐[ 5、23 ]。_ 我们对每天草酸盐含量低于 100 毫克的饮食进行的研究进一步表明，较大比例的草酸盐被吸收，这可能是因为更多的草酸盐以可溶性草酸盐阴离子的形式存在 [ 5]。在草酸盐含量超低（10 毫克/天）的饮食中，估计有 25%（2.5 毫克）被吸收。草酸钙结石形成剂似乎对饮食草酸盐有类似的反应。Lieske 等人。据报道，患有高草酸尿症的结石患者在摄入低草酸盐（80-100 毫克/天）和正常钙（1000 毫克/天）饮食时，尿草酸盐排泄减少了 36% [ 24 ]。

去：

膳食钙会降低草酸盐的吸收

钙摄入对草酸盐吸收和草酸盐排泄的影响主要发生在正常受试者和可溶性草酸盐负荷中。

我们之前表明，这适用于食物来源的草酸盐，但使用草酸盐吸收的替代物，即饮食草酸盐对尿草酸盐池的贡献。这项研究也在健康、非结石形成的成年人中进行 [ 5 ]。有推论证据表明，这种关系在石头成型器中成立。在 Borghi 及其同事的饮食研究中，在低钙（400 毫克/天）队列的 5 年随访中，尿草酸排泄量增加了 11%，而在正常钙（1200 毫克/天）的这段时间内，它减少了 19% ), 低蛋白/盐组 [ 25]。这项研究是在患有高钙尿症的复发性男性草酸钙结石形成者中进行的。两组的草酸盐摄入量被认为是相似的，因为他们被建议限制摄入富含草酸盐的食物。同一组评估了正常钙、低钠/动物蛋白饮食对患有高草酸尿症的草酸钙结石形成者的益处。在此干预之前和期间，每日草酸盐摄入量是适度的，分别为 143 和 121 毫克。他们报告说，通过这种饮食干预，尿草酸盐排泄量减少了 7.3 毫克/天。上述研究清楚地表明，通过饮食调整来减少尿中草酸盐排泄的策略必须至少通过减少草酸盐摄入量和维持正常钙消耗量进行双重控制。

去：

用产酸草酸杆菌定植减少草酸吸收并促进肠道草酸分泌

产酸草酸杆菌是一种肠道生物，其独特之处在于依靠草酸盐作为能量和生长的碳源 [ 26 , 27 ]。在西方社会，它似乎在 30-40% 的人口的肠道中定殖 [ 28 ]。结石形成者的定植率约为该比率的一半，而未定植的结石形成肾结石的可能性增加 70% [ 28 ]。它的作用方式似乎是双重的。首先，草酸盐在肠道中的降解会降低其吸收，特别是当钙摄入量低时 [ 23 , 29 ]。其次，它可能会促进草酸盐分泌到肠道中 [ 2]。我们之前在两个个体中表明，它们可以通过摄入活的有机体来定殖 [ 30 ]。此外，四个人在摄入草酸盐负荷的O. formigenes后 6 小时内，草酸盐排泄量减少了 37-40% 。这些结果表明，定植未定植的结石形成个体可能是降低结石风险的廉价方法，尤其是与草酸盐摄入相关的结石风险。生物制药公司 Oxthera ( www.oxthera.com ) 目前正在对原发性高草酸尿症患者进行临床试验，以确定服用大剂量的O. formigenes是否会减少尿中草酸盐的排泄。

去：

其他降低尿草酸排泄的策略

已经使用了其他方法来尝试减少草酸盐的排泄。一项研究表明，乳酸菌益生菌的施用减少了特发性高草酸尿症患者的草酸盐排泄 [ 31 ]；虽然这还没有被其他人证实[ 24 ]。应进一步探索鱼油的给药，以确认其效果和作用方式 [ 32 ]。吡哆醇治疗被推荐用于高草酸尿症患者。然而，它仅被证明对某些 1 型原发性高草酸尿症患者有益 [ 33 ]。它在特发性高草酸尿症患者中的应用尚未得到精心设计的研究的证实 [ 34]。从理论上讲，它可以使这些患者受益，因为它可以促进丙氨酸乙醛酸转氨酶的活性，从而将乙醛酸从草酸合成中转移出来，或者可能刺激其他转氨酶。

阻断代谢途径中草酸的合成是减少草酸钙结石患者尿中草酸排泄的明显治疗方法。默克制药公司投入大量资金开发乙醇酸氧化酶抑制剂，这是一种肝脏特异性酶，可将乙醇酸转化为乙醛酸，乙醛酸是草酸的直接前体 [ 35 , 36 ]。最近，这种酶重新成为治疗性 siRNA 的靶标，以阻断罕见疾病原发性高草酸尿症中的草酸盐合成。有关此方法的更多信息，请访问公司网站（www.alnylam.com和www.dicerna.com）。然而，截至目前，除了补充吡哆醇之外，没有其他药物可以减少内源性草酸盐的合成。我们建议羟脯氨酸脱氢酶是阻断原发性高草酸尿症患者羟脯氨酸分解导致的草酸合成的良好治疗靶点 [ 37 ]。我们还预计，这种治疗方法也将有效减少特发性草酸钙结石的形成。此外，限制食用富含羟脯氨酸的食物可能是有益的。

增加镁的摄入以结合肠道中的草酸盐也被认为是减少草酸盐吸收的一种方法。镁确实会降低作为可溶性草酸盐负荷提供的草酸盐的吸收 [ 38 ]，但一项针对结石患者的随机临床试验并未发现补充镁对结石形成有任何影响 [ 39 ]。

去：

结论

有许多方法可以用来减少尿中草酸盐的排泄，这些方法在表格1. 降低尿中草酸盐的量和浓度是降低草酸钙结石病复发的有效策略，患者依从性适当。结石形成者实施这一策略的最简单方法是避免富含草酸盐的食物，并在每餐中增加钙的摄入量。这一策略在美国泌尿外科协会关于肾结石医学和饮食预防的指南文件中得到认可 [ 40 ]。多喝水也会降低尿液中的草酸盐浓度。建议使用食物表和其他营养来源将草酸盐摄入量调整到 <100 毫克，钙调整到 1000-1200 毫克/天，以获得最大效果。未来的进展可能包括确保用O. formigenes定殖以及减弱内源性草酸盐合成的医学疗法的发展。