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糖尿病已成为全球严重的公共卫生问题之一。2020 年发表在英国医学杂志上的中国流行病学调查结果显示：18 岁及以上人群糖尿病患病率 12.8%，糖尿病前期的患病率为 35.2%，但糖尿病的知晓率、治疗率及控制率均不足 50%[1]。 研究显示，每年 5%～10% 糖尿病前期患者进展为糖尿病，患糖尿病的终生风险高达 70%[2-4]。糖尿病可导致多种并发症，并带来巨大的经济和社会压力。精准有效地对糖尿病未病人群进行大规模风险筛查，并对高风险人群进行有效干预，是糖尿病防控的关键。  如何更好地预防糖尿病？ 哪些人群干预效果更好？ 2017 年 Banting 奖得主 Accili 教授指出：「2 型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）的根源是高胰岛素需求」。葡萄糖耐量受损（impaired glucose tolerance，IGT）人群不仅存在空腹胰岛素抵抗，也存在餐后胰岛素抵抗，空腹及餐后胰岛素需求非常高，β 细胞功能更容易衰竭，因此也更容易进展为糖尿病。与此同时，IGT 人群也是心脑血管等疾病的高危人群。因此，这类人群通过有效干预可以获得更高收益[5]。目前，全世界糖尿病的预防研究比如大庆糖尿病预防研究，芬兰糖尿病预防研究（Diabetes Prevention Study，DPS）等都是基于 IGT 设计，并获得了很好的成效。 1986 年中国大庆开展了一项整群随机试验。试验选取了 577 名 IGT 人群，其中 438 人被分配到干预组，138 人被分配到了对照组（1 人拒绝基线检查）。干预组经过为期 6 年的生活方式干预以后（如增加蔬菜摄入量、减少酒精和单糖的摄入量、鼓励超重或肥胖患者减轻体重、增加日常活动量、每天进行至少 20 min 的中等强度活动等），回归到常规医疗体系进行治疗。实验结果显示，在 2016 年进行的 30 年随访中，与对照组相比，干预组累计发生 T2DM 的风险下降 39%，T2DM 发病中位时间推迟了 3.96 年[6]。  图 1：糖尿病心血管疾病事件累积发生率的 KM 曲线[6] 李光伟教授指出，对 IGT 人群进行糖尿病预防，不仅可以预防糖尿病，还可以延伸到预防心血管疾病。因此在这类人群中进行糖尿病预防花费小、收益大，是很值得的[5]。此外，大庆研究有力证明了 IGT 确实存在，确实很高危，确实可以被「改造」为低危人群，通过改变生活方式来预防糖尿病已得到越来越多的糖尿病预防专家的赞同。 如何筛查高危人群？ 中国 2 型糖尿病防治指南（2020 版）指出对于糖尿病高危人群，宜及早开始进行糖尿病筛查；首次筛查结果正常者，宜每 3 年至少重复筛查一次。筛查方法包括血糖检测，糖尿病风险评估[7]。 糖尿病高危人群筛查及干预专家共识（2022）同样提到血糖检测方法，疾病模型评分方法，基于生物标志物的筛查方法。并提出近些年来研究者们发现了一些生物标志物如 脂联素（Adiponectin，ADPN），肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α 以及白介素（interleukin，IL）系列中的 IL-6 和 IL-1β[8]。对这些标志物进行筛查，能弥补传统筛查方法的不足。 近期，一项由中南大学湘雅医院、长沙市第三医院、长沙市第四医院内分泌科联合开展的「晶状体内晚期糖基化终末产物与 2 型糖尿病相关性的多中心应用研究」，在《中华健康管理学杂志》发布。该项研究从多个角度证实：晶状体内糖基化终末产物（Advanced Glycation End products，AGEs）与 T2DM 患病风险相关性较高，具有较高的灵敏度和特异度。并得出结论：晶状体内 AGEs 无创荧光检测可作为 T2DM 早期筛查的实用工具[9]。 表 1：研究对象一般情况[9]  AGEs 是指在非酶促条件下，蛋白质、氨基酸、脂类或核酸等大分子物质的游离氨基与还原糖的醛基经过缩合、重排、裂解、氧化修饰后产生的一组稳定的物质。在机体的不同组织器官中都有 AGEs 的存在。《Nature》子刊揭示了 AGEs 是导致糖尿病发病的重要始动因子，而并非只是高血糖的副产物。体内过量蓄积的 AGEs，不仅可以激活 NF-κB、ERK1/2 等炎症通路，还可与其受体结合，抑制细胞色素 c 的抗氧化活性以及三磷酸腺苷（adenosine triphosphate， ATP） 的生成，同时降低细胞膜的去极化，从而促进胰岛素抵抗和 β 细胞受损，逐渐使血糖不受控制，产生糖调节受损和炎症反应，最终导致糖尿病的发生和发展[10]。  图 2：AGEs 导致糖尿病发病的机制 《Diabetic Medicine》发表美国一项前瞻性随访研究（随访中值为 9 年），随机纳入 1,057 例受试者进行分析，其中有 514 例正常人群和 543 例糖尿病患者。结果表明 AGEs 的蓄积量越高，T2DM 的发病风险越高（AGEs 蓄积量每增高 100 ng/mL，糖尿病的发病风险增加 35%）[11]。 晶状体蛋白是一种长寿命蛋白，并且晶状体对于葡萄糖的摄取不受胰岛素的调控，因此晶状体蛋白更易成为 AGEs 累积的载体[12]。通过光学测量晶状体中 AGEs 荧光值可实现糖尿病无创风险筛查。  图 3：糖尿病数智化管理流程 如何更好地控制糖尿病？ 2021 年 ADA 发布「缓解 2 型糖尿病的定义和解释」共识报告[13]，建议将停用降糖药物至少 3 个月后，HbA1c < 6.5% 作为 T2DM 缓解的诊断标准。2021 年 9 月 30 日，由邹大进教授、张征教授、纪立农教授牵头组织国内专家，结合国内外研究证据及 ADA 的共识报告，制定了一部符合我国糖尿病患者健康需求的《缓解 2 型糖尿病中国专家共识》（以下简称：共识）并正式公开发布[14]。 共识提出，缓解 T2DM 的方式主要有： 1 非胰岛素降糖药物 《共识》建议对于 HbA1c 不达标且强化生活方式干预措施不能有效落实的 T2DM 患者，短期（8～12 周）辅助应用可以显著改善体质量的非胰岛素药物联合治疗，有助于缓解 T2DM。 2 胰岛素 《共识》建议对于 HbA1c ≥ 10%，FPG ≥ 11.1 mmol/L，辅助应用短期（2 周）早期胰岛素强化治疗，有助于缓解 T2DM。 3 代谢手术 《共识》建议对于 BMI ≥ 32.5 kg/㎡ 的 T2DM 患者，如非手术治疗措施不能显著改善体质量和代谢紊乱，可考虑采用代谢手术缓解 T2DM。 4 减重药物 《共识》提及奥利司他短暂应用（12～24 周）可作为 BMI ≥ 27 kg/㎡ 合并 T2DM 缓解的辅助方案。推荐在强化生活方式干预后体质量改善不理想的肥胖伴 T2DM 患者中短期（半年）应用。 5 强化生活方式干预 a）饮食营养治疗：在合并肥胖的 T2DM 患者中，限能量饮食（CRD）配合运动、低碳水化合物饮食（LCDs）、极低能量饮食（VLCD）、间歇性断食、生酮饮食均能够促进早期 T2DM 缓解。 b）运动干预：运动是控制体质量的最佳手段之一。 运动是 T2DM 治疗的基础，糖尿病患者通过运动可以直接消耗部分能量而达到控制血糖的目的。 运动也可以增加肌肉的容积并使胰岛素敏感性得到持续性改善。 此外，运动还可以改善患者血脂、血压和心血管健康，提高其愉悦感。 通过积极生活方式管理，改善能量代谢失衡，是缓解 T2DM 的根本策略，推荐强化生活方式干预作为所有 T2DM 缓解的基本方案；不同的阶段采取不同的治疗策略，但生活方式的干预要贯穿整个治疗过程的始终。 表 2：T2DM 缓解的强化生活方式干预推荐[13]  《共识》强调缓解 T2DM 需建立跨学科综合干预团队，形成综合管理流程，需遵循 5R 原则（责任（Responsible）、评估（Review）、现实（Reality）、缓解（Remission）、随访（Revisit））；并需要一支专业团队（注册营养师、运动康复师、内分泌科医师、健康管理师等）个性化定制干预方案，才能有针对性地、科学高效地控制血糖，缓解 T2DM。 对于早期 2 型糖尿病患者而言，个体生活方式强化干预、短期胰岛素强化治疗、代谢手术治疗等均有机会使其获得临床缓解。但糖尿病是生活方式病，无论是预防还是治疗，回归健康生活方式都是重塑健康的重要手段。随着临床医学研究的不断进步，越来越多证据证明，生活方式干预可以控制甚至「逆转」2 型糖尿病前期及早期 2 型糖尿病。 2017 年 Lancet 杂志报道的一项研究展示[15]，通过饮食减重可以控制甚至「逆转」糖尿病。 该研究在 49 个英国初级保健机构招募年龄 20～65 岁，T2DM 病程 6 年以内，身体质量指数（body mass index，BMI） 在 27～45 kg/m2，且并未应用胰岛素治疗的受试者。共 298 名受试者随机分为对照组和干预组，对照组接受常规标准的糖尿病治疗，干预组停用降糖药及降压药，并进行为期 3～5 个月的全面饮食替代（825～853 kcal/日配方饮食），随后过度为 2～8 周正常饮食，之后进行长期的体重控制。  图 4：实验设计流程 随访 12 个月时，24% 的干预组患者体重下降 ≥ 15.0 kg，而对照组未观察到体重下降超过 15.0 kg 的患者；干预组平均体重下降 10.0 kg，对照组下降 1.0 kg（P ＜ 0.0001）。与对照组相比，干预组体重下降更为显著，其糖尿病缓解率较对照组也更高。 此外，将患者按不同的体重下降程度进行分组分析发现，体重降幅越大，糖尿病缓解率越高。  图 5：12 个月时与体重减轻相关的主要结果和糖尿病缓解[14] 研究结果显示，强化体重管理项目对于早期 T2DM 患者是有益的。这种干预可帮助近半数患者在 12 个月内不服用降糖药物的情况下，恢复至非糖尿病状态。 美国预防糖尿病计划（Diabetes Prevention Program，DPP）研究的生活方式干预组推荐患者摄入脂肪占总热量 < 25% 的低脂饮食，如果体重减轻未达到标准，则进行热量限制；生活方式干预组中 50% 的患者体重下降了 7%，74% 的患者能够坚持每周至少 150 min 中等强度的运动；生活方式干预 3 年可使 IGT 进展为 T2DM 的风险下降 58%。随访 15 年后，生活方式干预预防 T2DM 的益处仍然存在。此外，在其他国家的 IGT 患者中开展的生活方式干预研究同样也证实了生活方式干预预防 T2DM 发生的有效性[7]。 糖尿病的诊疗管理是一个综合复杂的系统。改善国内糖尿病治疗领域的整体生态，实现糖尿病早期筛查、预防及逆转于一体，助推糖尿病治疗的规范性、标准化与专业化，更广泛地发挥临床学术及慢病管理数智化技术价值，可造福更多的糖尿病患者。 栏目简介 为帮助广大内分泌科医生更好地开展临床工作，提高对血糖监测和尿酸监测的重视，丁香园与三诺生物共同搭建「血糖尿酸新控线」专栏，栏目将围绕糖尿病和高尿酸血症进行深入解读，内容持续更新中…… 本期内容，我们通过国内外研究进展了解了糖尿病的预防与逆转相关内容。下一期，我们将进一步就「特殊糖尿病病例诊疗」展开讨论，敬请期待！ 插画来源：七宝 |
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