司美格鲁肽片开启口服GLP-1RA新征程

尚振奇 2022-07-15 发布于吉林

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编者按：2022中国医师协会内分泌代谢科医师年会于广州盛大召开。本次GLP-1新进展专场由中南大学湘雅二医院周智广教授和南方医院薛耀明教授担任主席，中山大学孙逸仙纪念医院严励教授、中南大学湘雅二医院李霞教授、中山大学附属第一医院李延兵教授及中国人民解放军总医院母义明教授分别做了《珠联璧合-SNAC成就首个口服GLP-1RA》、《殊途同归-口服GLP-1RA安全数据揭秘》、《破茧成蝶-口服GLP-1RA有效性数据揭秘》及《我心安处-口服GLP-1RA的心血管安全性》的报告。会议主要介绍了司美格鲁肽口服剂型的研发及其合适应用剂量的探索，同时对司美格鲁肽片的安全性、有效性和心血管安全性进行了深入探讨。

薛耀明教授

周智广教授

配合无间的SNAC与司美格鲁肽

严励教授介绍了在渗透促进技术辅助下司美格鲁肽突破口服肽类难以通过胃肠吸收的壁垒，成为口服降糖药领域的新成员。N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠（Salcaprozate Sodium，SNAC）通过跨细胞转运形式促进司美格鲁肽在胃内的吸收，同时其促吸收效应在去除SNAC后快速消失。SNAC还可升高局部pH值、抵抗胃蛋白酶降解，从而减慢司美格鲁肽的降解速度。在SNAC帮助下司美格鲁肽片成为首个GLP-1RA口服制剂，也是一种全新的口服降糖药。1-2期临床试验确定SNAC与司美格鲁肽分子的剂量配比，根据风险-获益比，最终确定在SNAC固定剂量300mg，司美格鲁肽起始3mg，7mg/14mg维持下有最佳降糖、减重效果，安全性、耐受性良好，且与皮下注射司美格鲁肽的量效曲线相仿。该口服剂型半衰期为1周，生物利用度约为1%，每日1次口服可获得平稳血药浓度，代谢途径与其注射制剂一致。

安全性良好的珠联璧合

李霞教授接下来重点介绍了司美格鲁肽片的总体安全性及在一些特殊人群中的安全性及有效性。在相对应的不同临床试验中，不同程度的肝功能受损、肾功能受损患者应用司美格鲁肽片，其暴露量均不受影响，也不会造成SNAC的蓄积。是否具有上消化道疾病及联用抑酸药也不会影响司美格鲁肽片的暴露量。与常用降糖、降脂、口服避孕药等药物联用也没有显著的临床影响。司美格鲁肽片用于中度肾功能不全患者的临床试验中的作用也被证实安全有效。PIONEER系列研究中评价了司美格鲁肽片的安全性证据，恶心是司美格鲁肽片的最常见不良反应，但随时间推移减少。司美格鲁肽片不增加胆囊相关疾病、胰腺炎、糖尿病视网膜病变及相关并发症的发生率，在不联合磺脲类药物或胰岛素时严重或确证性低血糖发生率低。

降糖又减重的优质组合

接下来，李延兵教授进一步展示了司美格鲁肽片的有效性数据。李教授具体分析了PIONEER 1-5，7-8系列研究中欧美人群的数据，发现相较于几种主流降糖药，司美格鲁肽片降低HbA_1c幅度更大，HbA_1c达标率及复合达标率（复合达标率指：HbA_1c＜7.0%、无体重增加、无严重或确证性低血糖）均更高。空腹血糖及7点自测血糖均值显著降低，体重减轻、收缩压降低，血脂也转优。而不管是司美格鲁肽片单药治疗、与胰岛素联用或是灵活调整剂量同样具备以上优点。PIONEER 9，10（日本人群）的研究中相较于利拉鲁肽及度拉糖肽，司美格鲁肽片同样获得更优的降糖减重效果，不良事件发生率与度拉糖肽相似。PIONEER 11、12试验将进一步证实司美格鲁肽片在中国人群临床应用中的有效性和安全性，值得我们期待。

令人“心安”的口服GLP-1RA

母义明教授主要介绍了司美格鲁肽片的上市前心血管结局试验（CVOT）——PIONEER 6的研究概况，该试验为1项随机, 双盲, 安慰剂对照试验，纳入心血管疾病高风险的2型糖尿病患者，在标准治疗基础上联合司美格鲁肽片或安慰剂治疗。结果显示司美格鲁肽片不增加患者MACE风险，具有良好的心血管安全性。该实验同样支持司美格鲁肽片具有良好的降糖、减重效果，安全性结果与其他PIONEER临床试验保持一致。接下来，母义明教授汇总分析了研究试验设计相似的PIONEER 6和SUSTAIN 6试验（司美格鲁肽周制剂CVOT试验），这两个心血管结局试验一同证实司美格鲁肽分子可以带来心血管获益。最后母教授介绍了SOUL研究将进一步探索司美格鲁肽片的心血管获益情况。

口服GLP-1RA未来可期

从本次会议上，与会者清晰地了解到司美格鲁肽片在提供口服便利性的同时，保留了司美格鲁肽周制剂降糖、减重的优点，在添加SNAC后也不影响其在一些肝功肾功受损等特殊患者中的应用，其总体安全性也在临床2、3期实验中到了充分肯定，且具备心血管安全性。相信它的种种优点都会推动司美格鲁肽片被更多地区、更多国家接受，为广大2型糖尿病患者带来福音。