小剂量糖皮质激素在脓毒症休克中的应用

脓毒症休克（ｓｅｐｔｉｃｓｈｏｃｋ）是指尽管给予适当的液体复苏仍然存在脓毒症诱发的低血压，即收缩压＜９０ｍｍＨｇ（１ｍｍＨｇ＝０.１３３ｋＰａ）或平均动脉压＜７０ｍｍＨｇ，或在没有其他低血压诱因时收缩压下降＞４０ｍｍＨｇ或低于正常年龄组收缩压＜２倍标准差。近年来，脓毒症休克的发病率仍以１.５％的速度增长，且病死率高达４０％～７０％。目前对于脓毒症休克时应用糖皮质激素仍存争议，近年来多篇文献报道小剂量糖皮质激素可显著逆转休克及降低病死率。

1 脓毒症休克的发病机制及使用糖皮质激素的依据

脓毒症休克的发病机制可能与肾上腺皮质功能不全和／或外周糖皮质激素抵抗综合征相关。

1.1肾上腺皮质功能不全

脓毒症休克患者中肾上腺皮质功能不全的发生率高达６０％，严重感染尤其是脓毒症休克时，机体内的炎性介质如肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）、白介素-６（ＩＬ-６） 等可直接刺激垂体-下丘脑-肾上腺轴（ＨＰＡ轴），引起血浆中促肾上腺皮质激素（ＡＣＴＨ）和皮质醇浓度明显升高，但相对机体对皮质醇的需求量增加以及肾上腺对ＡＣＴＨ的低反应性而言，肾上腺皮质功能其实多处于相对不全的状态。ＡＣＴＨ激发试验３０～６０ｍｉｎ后血浆皮质醇水平最大增量（Δｍａｘ）＜９０μｇ／Ｌ是区别绝对和相对肾上腺皮质功能低下的一项标准，但是脓毒症休克患者的血浆皮质醇基线水平可能显著升高，对ＡＣＴＨ激发刺激反应迟钝，所以对于肾上腺皮质功能不全的诊断目前尚无统一的标准。现拯救脓毒症运动指南（２０１２版）已不推荐使用ＡＣＴＨ刺激试验来区别绝对与相对肾上腺皮质功能不全，而应根据患者的临床情况来决定糖皮质激素的应用。

1.2 糖皮质激素抵抗综合征

严重脓毒症及脓毒症休克时由于炎症部位存在糖皮质激素转运及浓度调节障碍、受体亲和力下降，部分患者存在皮质醇耐受，甚至糖皮质激素抵抗综合征。其产生的可能机制为：（１）皮质醇向炎症部位转运障碍；（２）炎症部位皮质醇浓度调节异常；（３）糖皮质激素受体（ＧＲ）数目减少和亲和力下降。

1.3 糖皮质激素在脓毒症休克中的抗炎作用机理

皮质醇可自由穿过炎症细胞的细胞膜，与皮质醇受体结合，形成皮质醇受体复合物，导致热休克蛋白亚基和ＤＮＡ暴露结合位点的解离，并且，皮质受体复合物通过进入细胞核，在不同基因的启动区与特定ＤＮＡ序列相互作用，活化后影响核转录因子-ＩＬ-６（ＮＦ-ＩＬ-６）、活化蛋白-１（ＡＰ-１）及核因子-κＢ（ＮＦ-κＢ），抑制炎症因子的前体合成。活化后的皮质醇受体复合物同时可诱导核因子-κＢ-α（ＩＫＢ-α）表达，进而使胞浆内的ＮＦ-κＢ二聚体分离。此外，皮质醇还可通过阻断炎症因子（ＩＬ-１、２、３、６）、干扰素-γ、粒巨噬细胞集落因子及ＴＮＦ-α的合成来防止炎症细胞从循环到组织的迁移，同时增加巨噬细胞迁移抑制因子的产生。

2 大剂量与小剂量糖皮质激素在脓毒症休克治疗中的对比

2.1 大剂量糖皮质激素

１９７６年，Ｓｃｈｕｍｅｒ报道了一篇大剂量甲强龙和地塞米松改善脓毒症休克患者生存率的文章，从此大剂量激素治疗重症感染的研究一度成为热点。直至１９８７年，Ｂｏｎｅ等的一项双盲随机对照试验显示大剂量糖皮质激素（每６ｈ静脉滴注甲强龙３０ｍｇ／ｋｇ）增加了二重感染的机会，继而增加了严重脓毒症及脓毒症性休克患者的病死率。该试验影响力很大，以至于糖皮质激素治疗至此不再作为脓毒症休克的一线治疗。国外多篇文献均证实了大剂量糖皮质激素冲击疗法对于严重脓毒症及脓毒症休克的治疗弊大于利，而小剂量糖皮质激素可降低严重脓毒症和脓毒症休克患者的病死率。

2.2小剂量糖皮质激素

２０００年，Ａｎｎａｎｅ等报道了脓毒症休克可能与肾上腺皮质功能不全有关，这个新观点为脓毒症休克的治疗提供了生理基础，因此，小剂量糖皮质激素替代治疗又重新被提上了治疗脓毒症症休克的议程。近年来，有多篇小剂量糖皮质激素治疗脓毒症休克的临床研究报道，其用药剂量、用药时间及是否减量说法不一。由于研究对象病情的危重程度、休克持续时间及治疗时间不同等，造成了结果的差异，见表1.

3 糖皮质激素受体（ＧＲ）基因多态性与脓毒性休克的皮质激素个体化治疗

在脓毒性休克的治疗过程中，机体对糖皮质激素的反应很大程度上影响了疾病的治疗效果，而糖皮质激素的反应性与糖皮质激素受体基因的突变、表达、可变性编码及受体基因多态性有关，目前研究多集中于个体对糖皮质激素的敏感性，其差异已部分归因于ＧＲ基因的多态性。近年来研究比较多的几个多态性位点主要集中在Ｎ３６３５、ＢｃｌＩ、ＥＲ２２／２３ＥＫ、ＴｔｈＩＩＩＩ等。ｖａｎＲｏｓｓｕｍ 和Ｌａｍｂｅｒｔｓ的研究表明Ｎ３６３５与体内对糖皮质激素的高反应性有关。而位于外显子２下游第６４６个核苷酸处的内含子２，内部由Ｃ／Ｇ的替代所产生的限制性片段为ＢｃｌＩ多态位点，它的片段长度多态性也与糖皮质激素高度敏感性有关。在老年人群中，ＢｃｌＩ多态位点的Ｇ等位点与低ＢＭＩ及低去脂体质量的趋势相关，有可能增加对糖皮质激素的敏感性。ＥＲ２２／２３ＥＫ多态位点是ＧＲ基因外显子２的２２和２３密码子上的单个核苷突变，２２密码子的突变不会导致氨基酸改变，但是２３密码子的突变会导致精氨酸（Ｒ）变为赖氨酸（Ｋ），从而导致对糖皮质激素的敏感性降低。ＴｔｈＩＩＩＩ是ＧＲ基因启动子区域的限制性长度片段多态位点，其本身是无功能的，然而研究发现ＥＲ２２／２３ＥＫ总是与ＴｔｈＩＩＩＩ有关联，因此，ＴｔｈＩＩＩＩ携带者体内糖皮质激素抵抗可能是ＥＲ２２／２３ＥＫ的结果。在临床实践中，如果患者体内存在ＧＲ的基因变异时，糖皮质激素使用的剂量应作相应调整，以确保最佳的治疗和最小的不良反应。

综上所述，糖皮质激素目前已被广泛用于治疗炎症性及免疫性疾病，但目前在脓毒性休克治疗中，糖皮质激素运用的时机、剂量、持续时间仍存在争议，且不同患者的治疗效果可能会有所不同。尽管多数文献报道显示小剂量糖皮质激素可提高脓毒症休克患者的存活率，缩短逆转休克的时间；但对肾上腺皮质功能的评估及糖皮质激素治疗的有效性和安全性仍需大量多中心试验研究的证实。目前拯救脓毒症运动指南（２０１２版）中指出，成年脓毒症休克患者对充足容量复苏和血管活性药物反应差时可每日给予氢化可的松２００ｍｇ静脉滴注（推荐级别２Ｃ）。

作者：程果 栾骁 宋振举 姚晨玲