【综述】克罗恩病术后复发风险因素的研究进展

文献来源：中华炎性肠病杂志，2019年10月第3卷第4期

作者：陈德利  左芦根  刘浩

作者单位：蚌埠医学院第一附属医院胃肠外科（陈德利，左芦根）；蚌埠医学院药学院（刘浩）

通信作者：刘浩

【摘要】克罗恩病（CD）术后易复发，影响复发的因素包括遗传、病理生理因素、手术及药物治疗等。我们对CD术后复发的风险因素进行综述。

克罗恩病（Crohn′s disease，CD）是一种发病机制不明的肠道慢性炎性肉芽肿性疾病，病变可累积至以肠道为主的全消化道。既往 CD以欧美国家多见，在生活饮食方式西方化、环境污染、食品安全等多种因素的影响下，我国 CD的发病率呈现逐年升高的趋势。该病具有不可治愈、终身复发性及致残性等特点，且主要受累人群为青壮年，具有极大的社会危害性。虽然 CD的发病机制不清楚，但已明确其主要病理改变为慢性肠道透壁性炎症反应，反复发作的肠道炎症反应可诱发肠道狭窄、慢性瘘管等并发症，需要进行外科治疗。然而切除病变肠管仍然无法治愈该病，患者面临因术后复发而需要再次手术的风险。如何延缓 CD术后复发是当前外科治疗领域亟待解决的问题，本文将对 CD术后复发的特点及影响因素进行介绍与讨论。

一、CD术后复发的特点

CD术后复发的最大特点是复发率几乎接近 100%，这是疾病本身的固有属性决定的。在当前 CD发病机制不明确的情况下，相关治疗均是围绕着控制症状，而非治愈该病。在术后复发不可避免的情况下，术后治疗的目的是延迟复发的时间以及因术后复发而需要再次接受手术治疗的时间。肠吻合口是 CD术后复发最先累及部位；CD病变部位以回盲部最为常见，患者接受回盲部切除术后吻合口的小肠侧是复发最早出现的部位。另外，CD术后复发的病理组织学改变仍然为炎症反应与纤维化，这与术前的病理改变是一致的。CD术后复发虽不可避免，但如果能预测具有复发高危因素的患者，则对制定术后维持缓解治疗方案具有指导价值。

二、影响 CD术后复发的遗传及病理生理因素

（一）遗传及家族病史

CD疾病的发生与遗传相关，但致病基因并不明确。研究显示单卵双生的双胞胎 CD 患者在疾病表现上倾向一致。NOD2 基因突变与 CD 发生之间的关系尚存在争论。Solon等的 Meta分析显示 NOD2的基因多态性并不显著影响 CD术后复发；而 Alvarez⁃Lobos等的研究则提示NOD2基因变异是 CD 术后复发的独立危险因素。此外，Unkart 等研究发现具有 CD家族病史的患者具有较高的术后复发率，虽然这一结果与 Ryan等的研究相一致，但却并未在 Kurer等的研究中得到证实。遗传因素与术后复发的研究尚不多，不同学者并未形成一致观点，尚需进一步探索。

（二）行为习惯因素

迄今为止，被明确证实与 CD术后复发有关的行为习惯因素仅有吸烟。吸烟会降低 CD患者对治疗药物的疗效，并加快纤维化及瘘管的形成，导致 CD术后复发。这一观点已经被欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）指南所采纳。对 CD患者必须严格戒烟。

（三）病变类型及部位

多项研究显示穿透型 CD较狭窄型 CD患者术后复发率更高。同时，合并肛周病变也被证实为 CD术后复发的独立风险因素。CD病变可发生在消化道的任何部位，关于疾病部位对术后复发的影响有较多研究，但结果一致性较低。Margagnoni 等发现病变位于回盲部的患者术后复发率及再手术率低。英国 Borley 等所做的一项纳入 280 例CD患者的研究显示，回肠病变的 CD患者术后复发率高于回结肠及单纯结肠病变的患者。而 Keh等的研究则显示空肠病变的患者术后 3年及5年的复发率均较高。由此可见，相关研究结果尚不统一。此外，病变类型及部位均属于不可干预的因素。

（四）术后肠道病理生理学改变因素

CD患者行回盲部切除术后，由于切除了回盲瓣，结肠内容物可反流至远端回肠，从而导致肠道内微环境、菌群及免疫功能发生紊乱，而这种变化也可能导致术后复发。Borowiec等对 IL⁃10-/-小鼠行回盲部切除、回肠⁃结肠吻合，检测术后远端回肠菌群及免疫系统的变化，结果证实回⁃结肠吻合后远端回肠菌群发生改变，这种改变可导致小鼠小肠纤维化和免疫系统的变化。

为了深入研究回盲部切除术后肠内容物与 CD术后复发的关系，研究者们进行了多个临床研究。D′Haens 等对3例回盲部切除患者行临时回肠襻式造口，内镜观察发现由于肠内容物的刺激，术后数天内即出现近吻合口回肠复发。Rutgeerts等研究也证实肠内容物的刺激是 CD患者回盲部切除术后近吻合口回肠复发的重要原因。

（五）病理组织学因素

CD术后复发最早累及吻合口部位，因而吻合口部位的组织学特征有望探索 CD术后复发机制提供线索。近年来学术界围绕该领域进行了广泛探索，并发现若干影响 CD术后复发的病理组织学指标。

1. 近切缘淋巴管密度：CD患者存在肠淋巴管增生及功能异常，而淋巴管的增生对 CD疾病发展是加重还是保护作用尚存争议。2013年Rahier等的一项研究显示，肠切缘处淋巴管密度降低者术后 1年的内镜下复发率高，提出 CD患者肠黏膜淋巴管密度增高可能具有一定的代偿保护作用，这也为预测 CD术后复发的风险提供了线索。

2. Paneth细胞形态学异常：Paneth细胞是小肠腺的特征性细胞，其分泌颗粒含有溶菌酶、防御素等，有抗肠道微生物功能。随着对炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）研究深入，发现 Paneth细胞及其分泌的抗微生物分子参与肠道黏膜屏障的损伤，可导致自身免疫失衡，启动肠道炎症反应。van Dussen 等分析 119 例 CD 患者末端回肠 Paneth 细胞形态，发现 Paneth细胞形态异常比例越高的患者，其术后疾病复发时间越短，表明 Paneth细胞可能是 CD术后复发的启动因素。

3. 近切缘组织神经炎：CD患者肠壁肌间神经丛病变越来越受到学者们的重视。虽然目前仍不清楚肠道肌间神经系统是对炎症反应的原发性还是继发性改变，但 IBD患者病变部位附近正常肠管存在神经丛损，提示神经系统的病变可能导致炎症反应的发生。Ferrante等对59例CD患者回顾性研究发现，近切缘的肌间神经丛炎症反应程度与术后复发明显相关，近切缘肌间神经丛炎症反应程度高的患者术后3个月及1年内镜下复发率明显高于无神经炎症反应的患者。

4.肉芽肿：切除标本内发现肉芽肿与 CD术后复发密切相关，一项澳大利亚的研究则显示切除标本内肉芽肿的存在增加术后复发的风险。一项对 1954 ~ 2007 年 CD 患者Meta分析显示肉芽肿性 CD患者术后复发率及再手术率明显高于非肉芽肿性 CD患者，但切除标本中检出的肉芽肿数目与复发率无相关性。切缘组织学分析所发现的阳性结果拓展了学术界对 CD术后复发的认识，将这一领域的研究深入至细胞分子水平。但目前研究均围绕某一病理组织学特征而展开，尚缺乏对CD切缘组织学进行全面分析的研究，这使得无法明确各组织学改变之间的关联与主次关系。

三、影响 CD术后复发的手术及药物治疗因素

（一）外科治疗时机及手术方式因素

CD的病程有活动期与缓解期相交替的特点，国内一项研究显示，术前处于疾病活动期患者与处于缓解期患者相比，术后 1年复发率显著上升。术前优化治疗以控制疾病活动程度将有望延缓 CD术后复发。

CD手术可选择的肠管吻合方式较多，包括端端吻合、侧侧吻合及端侧吻合。对于选择何种手术方式可以延缓 CD术后复发尚有争议，国内的一项研究显示侧侧吻合较端侧及端端吻合者术后 2年复发率更低。另有 Meta分析显示虽然侧侧吻合方式并不能降低术后复发率，但可显著降低再手术率。但 Cameron等的研究显示吻合方式并不影响 CD术后复发。此外，Fazio 等的研究显示术中切除肠管长度并不影响术后复发。而腹腔镜手术与开放手术对 CD术后复发的影响也未发现明显差异。

手术方式，特别是吻合方式属于可控因素。尚未有研究证实侧侧吻合可以降低 CD术后组织学复发，但侧侧吻合口较为宽大，可以延迟因术后复发而产生临床症状的时间。

（二）药物治疗因素

手术无法治愈 CD，有效的药物维持治疗对延缓术后复发具有积极作用。当前用于 CD术后的药物包括免疫调节剂（如 6⁃巯基嘌呤、硫唑嘌呤）、生物制剂（如英夫利西单克隆抗体、阿达木单克隆抗体）、抗菌药物及肠黏膜保护剂等。Reinisch 等发现术后口服硫唑嘌呤可有效降低 CD 术后2年复发率。虽然硫唑嘌呤这一疗效被多项研究证实，但也有报道认为术后口服硫唑嘌呤并不能比安慰剂获得更低的术后 1 年复发率。Araki 等的研究以再手术为术后复发标准，使用英夫利西单克隆抗体治疗可显著降低患者术后3 年复发率。这一研究结果被 Cottone 等证实。此外，Aguas等的研究提示阿达木单克隆抗体也有延缓术后复发的作用。而抗菌药物及黏膜保护剂也可以延缓 CD 术后复发。

虽然维持 CD术后缓解的药物种类较多，但迄今为止尚无可阻止术后复发的药，且各种药物均存在不同程度的不良反应。因此，仍需积极开发新的、更为有效和安全的维持缓解的药物。

四、展望及有待解决的问题

当前围绕 CD术后复发的研究虽然取得一定进展，但仍然存在较多问题。CD 术后复发分为临床复发和内镜下复发，也有学者提出组织学复发，这使得相关研究之间的横向对比较为困难，需要制定一个规范的术后复发评估体系。在病因不明的情况下，术后维持用药均是经验性治疗，均存在不足，新的药物亟待开发。减少 CD术后复发需要内外科医生及基础医学领域学者的广泛合作。

利益冲突 所有作者均声明无任何利益冲突

（参考文献略）

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