耐多药结核病治疗方案中高剂量异烟肼的药代动力学研究

余元子 2022-07-27 发布于湖北

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标准剂量与高剂量异烟肼治疗耐多药肺结核的药代动力学比较

▎背景

异烟肼因其早期杀菌活性强，是一线结核病（TB）治疗方案中的关键药物。异烟肼耐药的主要来源是katG和inhA突变，分别与高水平和中低水平的表型耐药相关。据报道，增加异烟肼剂量对异烟肼耐药水平为低或中等的结核病有效。当异烟肼作为耐多药结核治疗方案的一部分，其剂量比药物敏感TB使用的剂量高2至3倍时，一些临床试验已经显示了良好的治疗结局。异烟肼药代动力学(PK)在标准剂量的药物敏感结核病患者中已被广泛研究，但在高剂量用于治疗耐多药结核病的方案中，异烟肼的药代动力学尚未得到很好的表征。因此，本研究旨在确定标准剂量(5 mg/kg)异烟肼单药或作为耐多药结核病治疗方案的一部分(10-15 mg/kg)高剂量异烟肼的PK特征，并探索耐多药结核病方案中的DDIs。

▎研究方法

本研究使用了两项研究的数据进行分析: INHindsight，一项IIa期早期杀菌活性(EBA)研究，以及PODRtb，一项对耐多药结核病住院患者进行标准治疗的前瞻性观察性研究。INHindsight研究招募了异烟肼耐药肺结核患者或以异烟肼敏感患者为对照。PODRtb研究招募了利福平耐药结核病(RMR-TB)或耐多药结核病住院患者。

INHindsight研究中的异烟肼耐药(InhA突变)结核病受试者被随机分配接受异烟肼5、10或15 mg/kg的剂量，分离株异烟肼敏感患者接受5 mg/kg的剂量。NAT2基因型被分类为快速、中速和缓慢乙酰化。

PODRtb 的一组受试者参加了一项比较药代动力学的亚组研究：在第一次药代动力学取样后的1-2周，药物以碎片的形式给药，而其他受试者药物则以整片的形式给药。在异烟肼低水平耐药性的病例中，受试者被给予高剂量异烟肼 (10-15 mg/kg)，单耐利福平RMR-TB患者被给予标准剂量异烟肼(5mg/kg)。

● PK分析

为了描述异烟肼的PK，用一级吸收和一级消除来测试一室和二室模型。由于异烟肼主要通过肝脏清除，本研究设计了一个肝脏消除模型，以记录首通代谢的影响。在添加PODRtb数据之前，本研究首先分析了INHindsight数据。因为NAT2会严重影响异烟肼的PK，在模型建立的早期就进行了NAT2基因型对异烟肼清除的影响测试。

▎结果

● 研究概况

161 名受试者可获得异烟肼 PK 样本：58 名来自 INHindsight 研究的受试者（其中一名受试者在第 5 天撤回同意），103名来自PODRtb 研究，其中 18 人参加了片剂冲击研究并接受了两次采样。两项研究之间受试者的特征是均衡可比的，中位体重为 51 公斤，其中 106 人（66%）为男性，86 人（53%）为 HIV 阴性。PODRtb 研究中没有 NAT2 信息，而在 INHindsight 研究中，“中速“ NAT2 乙酰化占主导地位 (54%)。受试者的基线特征见表 1。

表1. INHindsight和PODRtb研究受试者的研究信息和基线特征

● PK模型

双室模型很好的描述了异烟肼通过转运室链一级吸收的PK。最终模型参数是相对于肝清除前生物利用度[bioavailability before first pass (FpreH)]估计的，其典型值固定为参考值1。最终模型的示意图如图1所示，参数模拟估计值如表2所示。

图1. 异烟肼PK模型示意图。使用一系列转运隔室(NN)和平均转运时间(MTT)描述吸收，以捕获吸收延迟和速率常数ka。肝提取(Eh)负责首过代谢和一级动力学的全身消除。中央室和外周室之间的药物转移由隔室间清除率定义，Q.Clint是固有清除率，CLh是肝清除率，fu代表游离分数，Km是产生50%最大系统消除速率的药物浓度，Qh是肝血流量。

表2. 异烟肼的最终PK参数估计值

NAT2基因型显著影响异烟肼的清除(ΔOFV= 90;P,0.001)，因为快速乙酰化酶(51.7 L/h)、中速乙酰化酶(29.6 L/h)和缓慢乙酰化酶(12.5 L/h)之间的CLint差异很大。在调整体型和NAT2基因型后，该模型检测到由于与乙硫异烟胺的合并给药，异烟肼的内在清除率降低了29% (ΔOFV= 16.1;P 0.001);乙硫异烟胺对3种NAT2基因型的影响无显著差异(P=0.407)。压碎片对FpreH无显著影响(P=0.130); 联用依非韦伦对清除率无显著影响(P=0.265)。

两项研究中异烟肼的FpreH有显著差异(ΔOFV= 144;P 0.001): PODRtb研究中与INHindsight研究相比，FpreH降低65.5%。此外，PODRtb研究的FpreH在不同场合的变异性比INHindsight研究大3倍(ΔOFV= 102;P 0.001)。图2显示了按三种剂量分层的两项研究的FpreH; 与INHindsight研究相比，PODRtb的FpreH更低，也更多变。在INHindsight研究中，一个典型个体的FpreH固定为1，如图2中的绿色虚线所示。PODRtb研究中的FpreH是剂量依赖的，随着剂量/kg的单位增加，FpreH增加2.82%，如图2所示(ΔOFV= 19.8;P 0.001)。相比之下，不同剂量的INHindsight研究FpreH之间没有显著差异。

图2. 两项研究（INHindsight和PODRtb）按3个剂量类别分层的相对肝前生物利用度箱形图。绿线是相对肝清除前生物利用度的参考，固定为1。

图3显示了两项研究观察到的暴露量与历史数据的比较，图3中NAT2快速乙酰化酶和中速乙酰化酶的暴露被合并。箱线图显示，INHindsight暴露量与历史数据相当，而所有三种NAT2基因型的PODRtb暴露量均较低。高剂量异烟肼的药代动力学呈非线性，因为肝脏中的药物代谢酶暴露于与预测Km (19.5 mg/L)相当或以上的药物浓度。

图3. 比较两项研究（INHindsight和PODRtb）中接受标准剂量(5 mg/kg)给药的受试者暴露量的箱形图，按NAT2基因型分层。紫色线代表历史数据中异烟肼的AUC0-24。

图4显示了剂量-暴露关系，说明了非线性模型如何预测较高剂量下暴露的比例增加。图4 x轴上的标记显示两项研究中患者接受的剂量。通过VPC（视觉预测检测）进行模型评估(图5)。

图4. 比较不同剂量异烟肼暴露量的线图，按NAT2基因型分层，线性剂量暴露和非线性剂量暴露模型。三种颜色代表不同的NAT2基因型，实线代表非线性剂量暴露，虚线代表线性剂量暴露。x轴上的标记代表两项研究中观察到的mg/kg剂量。

图5. 异烟肼模型的VPC，按剂量和NAT2基因型分层。(a)INHindsight数据的VPC。(b)PODRtb数据的VPC。实线和虚线是观察值的第10、50和90百分位数，而阴影区代表相同百分位数的95%模型预测CI。

▎讨论与结论

WHO建议将高剂量异烟肼作为耐多药结核病方案的一部分，这使了解这些患者的药代动力学成为研究重点。本研究通过描述耐多药结核病方案中高剂量异烟肼的PK分布和与其他药物的DDI，解决了这一空白。本研究有三个主要发现，首先，研究观察到在接受相同剂量的PODRtb受试者中异烟肼的暴露显著降低，这很可能是由于耐多药结核病方案中使用的药物的DDI影响了异烟肼的吸收。其次，异烟肼在高剂量下，尤其是大于10 mg/kg时的PK是非线性的。第三，异烟肼的暴露量与NAT2基因型无关，与乙硫异烟胺共给药时轻度增加。在建议使用异烟肼治疗耐药结核病时，需要考虑这三项发现。

本研究未发现异烟肼与依非韦伦联合用药时暴露的任何实质性变化，可能是由于这些队列中以依非韦伦为基础的ART方案的快速NAT2乙酰化者和受试者数量较少(25%)。粉碎片可能会影响药物有效成分的吸收和生物利用度。本研究的模型估计，与全片剂相比，压碎的异烟肼进入体循环的速度更快，但生物利用度相当。

综上，当建议剂量大于10 mg/kg时，因异烟肼的PK为非线性，应考虑异烟肼代谢酶的饱和，特别是对于NAT2乙酰化缓慢者，毒性风险增加。此外，研究显示，与单独服用异烟肼的耐多药结核病患者相比，接受多药治疗的耐多药结核病患者的异烟肼暴露非常低，这种影响可能是DDI。有证据表明，相互作用的药物可能是特里齐酮/环丝氨酸。另外，乙硫异烟胺会导致异烟肼暴露量的适度增加。WHO推荐的短程方案中同时包含高剂量异烟肼和乙硫异烟胺，需进一步研究该方案中高剂量异烟肼的PK。

文献来源：

Kamunkhwala Gausi, Maxwell Chirehwa, Elisa H. Ignatius, Richard Court, Xin Sun, Laura Moran, Richard Hafner, Lubbe Wiesner, Susan L. Rosenkranz, Veronique de Jager, Nihal de Vries, Joseph Harding, Tawanda Gumbo, Susan Swindells, Andreas Diacon, Kelly E. Dooley, Helen McIlleron, Paolo Denti, Pharmacokinetics of standard versus high-dose isoniazid for treatment of multidrug-resistant tuberculosis, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2022;, dkac188, https:///10.1093/jac/dkac188