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45 亿年前，地球表面一片光秃和贫瘠，没有生命迹象。又过了 20 亿年，海洋中出现了第一个单细胞生物-曲卷藻。8 亿年前，多细胞植物出现。为了能在陆地上生存，植物必须保护自己不受紫外线辐射，并需要产生孢子以及种子，以便能更广泛传播和扩散。 正是这种创新能力，使得植物成为地球上最有影响力的生命形式之一。随着合成生物学的发展，植物合成生物学也正成为合成生物学的“下一篇章”。 植物拥有丰富的内膜系统和细胞器、高度特化的生物合成基因簇、精细的代谢调控网络，为开展相关研究提供了理想的模式体系，如设计检测环境变化的植物传感器、开发精准修饰的基因编辑技术、建立高效异源合成代谢途径等，不仅有助于人类加深对复杂生命运行规律的理解，还有望为解决农业生产、生物制药和能源环境等方面的困境与难题提供新策略，实现可持续发展[1]。 自然而然，植物也成为了产业界关注的对象，并不断涌现出若干家以植物为底盘的合成生物学公司。总部位于以色列的 Collplant 成立于 2004 年，该公司利用 3D 打印技术提供来自转基因烟草的人类胶原蛋白，以色列初创 BioBetter 也将植物烟草变成生物反应器，生产生长因子。 国内以植物为底盘的公司有禾元生物和猎境生物。以猎境生物为例，该公司于 2021 年成立，成立当月，就已获得数百万种子轮融资和百万级政府支持。该公司是一家以合成生物学为基础、专注于使用植物和植物无细胞合成重组蛋白的公司。猎境生物还在 7 月 10 日刚刚结束的合成生物学竞赛—创业赛 SYNBIO HIVE 以融资组身份进行了角逐比拼。第一届合成生物学竞赛—创业赛 Synbio Hive 由中国生物工程学会合成生物学分会担任指导单位，由 DeepTech 主办，深圳市合成生物学协会协办，以“新生”为主题，于 7 月 10 日在深圳光明区深圳理工大学（筹）明珠校区举办线下决赛。
▲图丨植物合成生物学（来源：合成生物学期刊） “之所以选择植物为底盘，有两大原因。首先从消费的宏观视角看，联合国和世界各国对绿色，环保和可持续发展理念的倡导成为了人类的共识，再加上经济水平和认知水平提高促进了人类对健康生活理念的追求，逐渐就带来了植物源蛋白市场机会；其次，动物源蛋白生产过程中容易携带动物本身和环境中病菌的污染风险，增加了交叉感染人的可能性。植物源蛋白的出现降低了动物源病菌的污染风险。”猎境生物创始人相深说道。 顺利迈过“第一关”，“期待更多人加入此赛道”孙中山先生曾说道，治国经邦，人才为急。对于公司来说，也是如此。 猎境生物创始人相深毕业于首都师范大学，在生物信息学、基因组学、基因测序和蛋白质组学等领域拥有十余年科研和产业化经验，他很早就发现了合成生物学的创新潜力，并决定从事基于植物反应器的合成生物学方向的事业。联合创始人杨玮经目前就读于浙江大学，且曾在上海一家小型 PE 机构担任合伙人。
（来源：受访者） 合伙人敲定后，下一步的难题是寻找首席科学家。相深坦言，中国在植物方面的科学研究更多的停留在：植物保护、农业育种和种植养殖等方向。这与他所想做的“利用植物合成重组蛋白”的方向并不契合。因此，他走访调研了国内众多植物实验室，最终和缪国鹏博士一拍即合。缪国鹏本硕博均毕业于西北农林科技大学，目前任教于淮南师范学院，他所研究的植物底盘表达重组蛋白项目都出于自身兴趣。猎境生物的技术体系及研发管线均基于缪国鹏之前的科研基础。 目前，猎境生物团队规模十人左右，其中研发人员占 50%。相深也表示，期待更多志同道合的研究人员加入猎境生物的团队，以尽快实现产业化。 两大技术平台为烟草生产重组蛋白“铺路”常见的植物底盘有烟草，生菜，水稻，玉米，亚麻荠，大麦等。猎境生物选择的植物底盘是烟草，确切来说是烟草叶片，并计划以此作为底盘合成重组蛋白。 对于选择合成植物源重组蛋白，相深透露有几点原因，首先，从技术角度看，重组蛋白需要翻译后的修饰和折叠，真核细胞更适合表达这类蛋白，且具备高表达量、可规模化种植和符合碳中和路径等优势；其次，从创业角度看，乳蛋白和血清白蛋白等可在植物中成功表达，在其他底盘细胞中表达并不顺利；除此之外，相深上学时期所在的实验室研究和改造过烟草、拟南芥和藻类等植物底盘，在技术方面具有延续性。 在用烟草合成重组蛋白的过程中，猎境生物建立了“瞬时转染平台和稳定转染平台”两大平台，构建了从基因序列设计到病毒纳米载体构建，再到植物瞬时转染的全流程体系。 瞬时转染可简单地理解为“给烟草叶片打一针”，不过注射的是外源蛋白的 DNA 序列，接收到外源 DNA 的植物会表达出相应的蛋白质。稳定转染相当于对烟草进行基因编辑，被编辑的基因将长久的存在于烟草中。 因此，相深表示，与稳定转染相比，瞬时转染的优势在于外源基因并不会和烟草基因组发生整合，对于表达分子量大的蛋白具有明显优势；其次，瞬时表达无需育种，效率高、耗时短、周期快，可加快生成重组蛋白速率。当然，瞬时转染的种植和设施成本高于稳定转染的大田露天的种植生产方式。
（来源：受访者） 借助于这两大平台，猎境生物以烟草叶片为底盘生产药物蛋白，其中疫苗是管线之一。世界卫生组织的官方资料称，植物源性疫苗有几个优点，一是可以低成本地大量生产，马铃薯和玉米等载体植物很容易被患者接受；二是来源于植物的抗原稳定并且可以长期储存，三是病毒等微生物污染对植物生产过程的影响风险非常低。 新冠之初，加拿大 Medicago 公司便开始了植物源性新冠疫苗的研发，2021 年 6 月，该公司与 GSK 合作开发的植物性疫苗进入临床 III 期；今年 2 月 24 日，加拿大监管机构表示，允许 Medicago 公司的两剂新冠疫苗为 18 至 64 岁的成年人接种。据悉，目前在植物合成困难重组蛋白尤其是疫苗方向上，其市场规模已达千亿级别，且植物合成拥有不可替代的优势，并且种植表达成本远低于传统细胞表达成本，综合成本能降低 30%。 短期重心在非药用蛋白，长期在药用蛋白合成生物学也和大多数科学技术一样被视为双刃剑，尤其是制造“生命”的伦理问题，挑战了传统的生命观念、自然发展的规律、进化论和尊重生命的伦理法则。目前，世界各国围绕植物转基因技术的争议一直存在如获得世界粮食大奖的黄金大米至今未商业化，可以预见消费者接受和社会认可转基因作物还需要一个缓慢的过程。 目前，猎境生物的产品管线主要集中在药物蛋白和细胞再生成分等。其中，药物蛋白的产品形态有注射和可食用两种，而目前我国主要批准的是注射型药物蛋白，可食用蛋白在我国仍面临政策上的监管。 对此，相深表示，猎境生物会基于上述两大植物合成平台，进行多管线、多类别的实验和尝试，形成短、中和长期的发展模式。短期，猎境将以非药用重组蛋白为重点；中期，猎境将发力药用重组蛋白、疫苗赛道；远期，猎境将把重心放在口服递送疫苗、食品/保健品等，构成多品类、多方位的产品矩阵。 “这种布局的目的在于非药用蛋白相对快的通过监管，因此可最快出现在市场上，我们希望通过非药用蛋白验证植物底盘的技术能力和产品能力，但药用蛋白依然是我们长期坚持的路线。” 凭借强大的技术和完备的体系，猎境生物产品的产量和周期已跨越一个层级，达到了工业化量产的门槛，目前，每公斤湿重叶片，可达到克级别的表达。 |
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