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《Brain Tumor Research and Treatment》杂志2022年7月刊载[10(3):164-171.]韩国首尔 Gangnam Severance Hospital的Jihwan Yoo, Hun Ho Park , Seok-Gu Kang, Jong Hee Chang撰写的综述《神经外科治疗脑转移瘤最新进展。Recent Update on Neurosurgical Management of Brain Metastasis》（doi: 10.14791/btrt.2022.0023.）。 
脑转移瘤(Brain metastasis, BM)是一种继发性脑肿瘤，是最常见的恶性中枢神经系统肿瘤，其中位总生存期约6个月。然而，随着免疫治疗和靶向治疗的最新进展，脑转移患者的生存率有所提高。这意味着临床医生应该在被动治疗脑转移瘤的治疗范式中采取更积极的立场。因为脑转移瘤患者在各种临床环境中治疗，治疗计划需要有比其他原发性恶性肿瘤更复杂的决策过程。因此，准确的预后预测是必不可少的，所以反映下一代测序的分级预后评估是有帮助的。了解手术切除、立体定向放射外科治疗、全脑放疗等各种治疗方式的适应证，并在选择治疗方案时考虑其优缺点也很重要。手术切除对脑转移瘤的辅助作用有限，但可以作为提高特定患者生存率的必要治疗手段;因此，在治疗过程中必须彻底认识到这一点。手术切除的最终目标是最大限度的安全切除;为此，神经导航、术中神经电生理评估(包括诱发电位)和荧光材料的使用可能会有所帮助。在这篇综述中，我们总结了在快速变化的治疗环境中神经外科治疗的考虑因素。转移性脑瘤是成人最常见的恶性脑瘤类型。脑转移瘤(brain metastasis, BM)的发病率近年来有所增加。这是因为癌症治疗的进步，延长了患者的生存期，加强了筛查方案。尽管在文献中脑转移瘤的确切发生率略有不同，但最近有报道称其为10% - 40%，在尸检研究中高达25%。对脑转移瘤需要积极治疗，因为它不仅会导致抽搐、瘫痪和语言障碍，而且还会影响患者的生存。即使在姑息治疗中，解决这些症状也是至关重要的，神经外科在脑脊髓炎中的作用是由Patchell 等进行的随机对照研究首次证明的。对于单个脑转移瘤病灶，一项随机在放疗组和手术加放疗组之间进行的研究显示，放疗组的平均生存期为15周，手术加放疗组为40周，表明有显著的生存获益。Bindal等显示，与有残留肿瘤的多发性脑转移瘤患者相比，手术切除所有肿瘤具有统计学意义的生存优势，其中位生存期与有单个转移瘤的患者相似。由于疾病的性质，脑转移瘤可由不同的癌症引起，每个患者的临床表现也不同。因此，制定个性化的治疗方案是至关重要的，医生在这个过程中必须考虑到个性化的方面。这些因素由临床变量表示，如患者年龄、表现状态、脑转移瘤数目和大小、神经症状、颅外转移瘤和遗传改变。对BM的治疗主要采用手术切除、立体定向放射外科治疗(SRS)、全脑放疗(WBRT)等放射治疗以及靶向治疗、免疫治疗剂等全身治疗方法。本文综述了脑脊膜瘤的手术切除、治疗方式的选择和手术技巧。预测预后是脑转移瘤治疗的重要方面之一。对于神经外科医生来说，手术切除的选择包括全身麻醉;因此，必须有明确的好处。一般建议预期生存期至少为3个月的患者进行手术切除，并应根据不同的临床情况选择手术切除。发展预后预测系统的工作已经在稳步进行(表1)。
预后预测系统的最初工作是Gaspar等所发表的放射肿瘤治疗组(RTOG)的递归分区分析(recursive partitioning analysis ，RPA)，分析了1979年至1993年三个临床试验中所纳入的1200例患者。根据所报告的RPA树，年龄、Karnofsky一般状态评分(KPS)、全身疾病状况、有无颅外转移(ECM)对预后作出影响。在本研究中，KPS≥70，全身性疾病得到控制，年龄<65岁，无ECM的患者被归为I类;KPS <70的患者为III类;而其他适用的患者为II类。该系统可以很容易地利用简单的变量对患者进行分层，以预测预后，但由于它没有疾病特异性，而且没有反映目前的系统治疗[9]，所以目前没有使用该系统。Sperduto等回顾性分析了3940例新诊断的脑转移瘤患者和已发表的诊断特异性分级预后评估(diagnosis-specific graded prognostic assessment (，GPA)评分。在此基础上，乳腺癌(breast-GPA)、肺癌(lung- mol GPA )、黑色素瘤(melanoma- mol GPA )、肾细胞癌(renal-GPA)、胃肠道癌(GI-GPA)依次被公布。通过多因素Cox回归分析和RPA方法评估预后因素的权重，其中基因的变化最大。不同癌症类型与预后因子相关的基因不同，包括非小细胞肺癌(表皮生长因子[EGFR]或间变性淋巴瘤激酶[ALK]改变)、乳腺癌(雌激素受体[ER]、孕激素受体[PR]、人表皮生长因子受体2 [HER2])和黑色素瘤(BRAF)。这一转变归因于针对每种恶性肿瘤的特定基因异常的有效靶向治疗的发展，这对患者的预后有实质性的影响。免疫疗法最近很受欢迎，被广泛应用，尤其是肺癌和黑色素瘤。免疫治疗中的预测因素也可以作为未来的预后因素。对该预测系统将不断更新。因此，神经外科医生在治疗病人或设计临床研究时，应敏感地应用这些变化。如上所述，结合全身化疗，脑转移瘤的局部治疗包括手术切除、SRS、和WBRT。决定治疗方法的最重要的因素是BM的数目和一般表现状况。在单发转移瘤情况下，如果肿瘤可接近且患者的RPA I类或II类，则建议手术治疗和辅助WBRT或辅助SRS治疗。对于RPA III类，建议不采取手术治疗的SRS或WBRT治疗。如果无法接近肿瘤部位，对RPA I类或II类的推荐SRS治疗, RPA III类的首选WBRT。在多发性BM的情况下，治疗方法主要根据BM数目(n>4)进行分类，只有当肿瘤产生肿块占位效应且病变位于可接近处时，才建议手术治疗。如果患者表现不理想且脑转移瘤不引起肿块占位效应，则建议采用SRS治疗或WBRT治疗。在某些情况下，SRS治疗之后可以考虑WBRT治疗。由于用于确定性治疗方式的临床变量与预后预测系统(如GPA)之间的相似性，很容易混淆。然而，这两个系统的决策流程是完全不同的，因此有必要充分理解它。由于手术治疗可以迅速消除大于3-4 cm的肿瘤的肿块占位效应，它的优点是能够大大减少类固醇的需求，并最大限度地减少放射治疗后可能发生的放射性坏死。然而，SRS治疗可应用于治疗相对较小的肿瘤，其优点是在门诊或短期住院期间照射，而不需要全身麻醉。此外，尽管WBRT对几乎所有肿瘤都有效，但治疗后可能发生的神经认知能力下降最近引发关注。Tallet等所进行的一项大型荟萃分析显示，在3个月内神经认知功能下降31% - 57%，1年内下降48% - 89%。该研究报告说，如果对海马和颞叶的损伤部位进行辐射，就会使患者的智力和产生新记忆的能力下降。为了避免这种认知能力下降，可以使用海马保护或预防性给予美金刚胺。尽管手术治疗在脑转移瘤治疗中的作用有限，但对于表现良好且有单发或寡转移瘤的患者，手术似乎有明显的生存优势。此外，由于表现状态是脑转移瘤患者最重要的预后因素之一，手术治疗的最重要目标是在不存在神经功能障碍的情况下最大限度的安全切除。为了实现这一目标，可以使用各种最新发展的神经外科手术模式。首先，应使用神经导航和弥散张量成像传导束显像研究转移性脑肿瘤与功能传导束之间的位置关系。可影响运动功能的皮质脊髓束(CST)是一种需要保存的代表性传导束(图1)。此外，最近的语言传导束与言语混乱、单词识别和有条件关联任务有关，如也可影响语言功能的上纵束I、II、III和钩束，这些任务（recent language tracts are related to paraphasia, word recognition, and conditional associative tasks such as the superior longitudinal fasciculus I, II, III, and uncinate fasciculus, which can also affect language function ）。建议在手术中充分了解语言传导束的三维解剖关系，并谨慎切除肿瘤。肿瘤侵袭颞叶可影响视觉通路，引起偏盲、象限盲等症状，术前应与患者充分讨论。在手术中使用神经导航的一个考虑因素是，由于脑的移位、麻醉浅或脑肿胀，术中准确性可能发生改变。因此，在手术过程中，有必要比较可以作为标志的脑静脉深度或脑表面，以评估手术的准确性并维持其准确性。此外，通过在手术中设置一个营救点（a rescue point during the surgery, ），当发生摇晃时，可以通过重新配准来提高准确性，以保护外科医生避免导航错误。
由于手术后神经系统症状的出现会影响脑转移瘤患者的活动状态，因此需要特别注意。许多类型的监护设备都可以保护患者的功能，包括运动诱发电位(EPs)、体感诱发电位(body sensory EPs)、视觉诱发电位(visual EPs)和脑干听觉诱发电位(brainstem auditory EPs)。EPs可用于比较手术后和肿瘤切除前的神经障碍;但其缺点是切除肿瘤前难以预测功能传导束，难以实时测量EP的变化。对于同时监测，皮层下刺激(SCS)绘图也可用于睡眠和清醒手术。自从Duffau等报道了SCS在脑外科手术中的应用后，它被广泛应用于各种患者，如胶质瘤患者，其他地方也详细描述了SCS的术中操作。SCS是一种简单的CST去极化方法，使用单极刺激器检测肌肉运动，安全性已得到证实。因此，SCS辅助的BM切除术可以帮助保留术后的功能(图2)。多通道肌电图记录可以提高检测肌肉运动的敏感性。最近的研究表明，电流强度(mA)与CST之间的距离(mm)几乎对应1:1。例如，如果在肿瘤切除前感应到5mA的刺激，则单极刺激器与CST之间的预测距离约为5mm。如果肌肉运动检测到低于预期的电流，导航期间CST可能位于更接近所观察处。这种方法将进一步减少术后并发症，有助于维持患者的表现状态。
除上述方法外，为了增加切除范围，还使用了区分肿瘤和正常组织的染色材料，称为荧光引导手术(图3A和B)。特别是荧光素钠在增强血脑屏障被破坏的病灶时，在560 nm黄色手术显微镜滤光片下，荧光素钠可与正常实质区区分开来，使肿瘤可见。通常以5mg /kg的浓度用于肿瘤染色，并在全身麻醉下完成手术后通过静脉注射给药。在切除过程中，操作人员可以使用显微镜实时高分辨率观察肿瘤。在使用荧光素钠的BM手术过程中，在磁共振成像中，染色区域与增强有很强的相关性，据报道灵敏度为91%，特异性为100%。事实上，在胶质瘤手术中广泛应用的5-氨基乙酰丙酸，由于其价格昂贵，且对不同原发癌类型的检出率不同(图3C和D)，也没有得到广泛应用。在一项针对157例脑转移瘤的前瞻性研究中，只有104例(66%)患者观察到荧光，且荧光模式不一致。特别是，73%的乳腺癌患者观察到有荧光，但只有33%的黑色素瘤患者观察到有荧光，并且在癌症之间有统计学上的显著差异，导致不稳定。此外，在大约三分之二的患者中，从BM切除期间残留的荧光区域获得的活检组织学分析显示假阳性结果。
BM以前被认为与周围组织不同。然而，大多数脑转移瘤与周围正常实质界限不清，部分病例表现为浸润性生长模式。因此，全切除(GTR)术后已经实现，可通过额外切除约5 mm来增加切除范围;这种方法被命名为显微GTR (MTR)或超边缘切除术(microscopic GTR (MTR) or supramarginal resection)。该方法适用于发生在非重要功能区的脑转移瘤，可通过使用SCS进行脑功能映射等方法实现。Yoo等人观察到显微全切除术(microscopic GTR ，MTR) 组复发率为23.3%，GTR组复发率为43.1%，报道局部控制效果明显。尚不清楚在重要功能区域使用这种策略的BM及其对总体生存的贡献;因此，在未来的研究中，我们应该对此进行更深入的研究。自2010年一种名为激光间质热疗(LITT)的新技术首次应用于BM以来，最近被报道具有临床应用价值。简单地说，LITT是一种局部微创方法，通过将一个立体定向放置的激光探针放在肿瘤上，并传递高热能，试图杀死癌细胞。它在BM中应用广泛，恢复时间短，程序相对简单。对于肿瘤位置较深、预期并发症发生率较高、头皮薄、表现状态较差的患者，这是首选，这意味着对不能接受手术患者，其可作为辅助治疗放射抵抗性肿瘤。此外，一些组正在尝试新辅助SRS治疗，而不是WBRT或辅助SRS，后者在手术切除后进行，报道BM[56]的软脑膜种植播散(LMS，leptomeningeal seeding)率约为7.5% - 14%。从概念上讲，手术前使用新辅助GKSzl 来减少存活的肿瘤细胞，这样即使是在手术中看不见的微肿瘤细胞溢出到周围的蛛网膜间隙也不会导致发生种植。Asher等报道，47例患者的局部控制率为86%，远处控制率为38%，LMS发生率为0%。因此，在放射抵抗性肿瘤如黑色素瘤和肾细胞癌中，它可能是辅助GKS或辅助WBRT治疗的替代，但由于在大规模临床研究中没有观察到生存获益，因此在应用时需要谨慎。对于癌症患者来说，脑转移瘤显然是一种绝望的处境;然而，随着系统治疗方案的发展，推荐更积极的治疗。特别是脑转移瘤的手术治疗有望立即消除肿块占位效应，从而缓解患者的症状，因此具有重要意义。为了手术成功，神经外科医生必须决定哪些病人是合适的人选。在快速发展的神经外科设备中，荧光素、神经电生理监测和神经导航系统的应用有望为最大限度的安全切除做出重大贡献。因此，成功的手术切除可以延长癌症患者的生存期，并为他们提供从新疗法中获益的机会。
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