18世纪末，工业革命为世界带来了一场巨变，生产力大幅提高，为现代化工业奠定了坚实的基础。而药物的发展，也离不开一场场技术“革命”。从天然药物，到化学药物，再到生物药物，生命科学的探索与生物技术的发展，使得开发越来越复杂的药物成为现实。我们知道，前列腺癌是雄激素依赖的肿瘤，其药物的发展史也是一部部“抗雄”史。从雄激素剥夺治疗（ADT）到一代抗雄药物，再到如今恩扎卢胺等二代新型内分泌治疗药物，“耐药性”推动着一场场药物“变革”。本期我们有幸邀请到重庆医科大学附属第一医院的何卫阳教授，为我们详细介绍前列腺癌治疗药物的发展历程，以及耐药这一特性的存在为临床带来哪些困难，并谈谈他对前列腺癌未来治疗的展望。
专家简介
何卫阳 教授
重庆医科大学附属第一医院泌尿外科副主任
主任医师 博士生导师
外专第四党支部书记
美国新墨西哥大学Lovelace研究所访问学者
第九批中国援巴布亚新几内亚医疗队队长
CUA机器人学组委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会微创学组及肾癌学组委员
中国医师协会器官移植围手术期管理专委会委员
中国医疗保健国际交流促进会加速康复外科分会泌尿学组委员
重庆市泌尿外科专委会常委兼秘书
重庆市抗癌协会理事
重庆市抗癌协会泌尿生殖系肿瘤专委会委员
重庆市中西医结合泌尿外科专委会委员
重庆市微创外科泌尿学组委员
重庆市性医学理事
国际泌尿外科学会会员（SIU）
美国癌症协会会员
生生不息，去“雄”亦雄——抗雄药物锐志革新的奋斗之路
前列腺癌是一类雄激素驱动的恶性肿瘤，当雄激素与细胞质中的雄激素受体（AR）结合后，AR激活并形成二聚体，进入细胞核，介导前列腺癌细胞的增殖，从而促进肿瘤增殖转移；另一方面，前列腺癌细胞本身也可促进雄激素合成，抑制雄激素降解，延长其半衰期，从而形成恶性循环。对此，何卫阳教授表示，从ADT到一代抗雄药物，再到如今的二代新型内分泌治疗药物等，临床针对前列腺癌的主要治疗目的是抑制雄激素，降低患者体内睾酮水平，从而抑制肿瘤细胞的恶性增殖，促进肿瘤细胞的凋亡。
20世纪40年代以前，针对前列腺癌患者，临床还未出现行之有效的治疗方法。1941年3月，芝加哥大学的Huggins与Hodges教授首次发现应用雌激素或手术去势可以有效治疗晚期前列腺癌，随后内分泌治疗方法成为激素敏感型晚期前列腺癌的标准去势手段之一。然而由于并发症风险，雌激素很快被促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂取代，之后第一代雄激素拮抗剂（比卡鲁胺和氟他胺）问世，成为降低血清睾酮并稳定患者去势水平的先锋，与GnRH激动剂一起实现了最大限度的雄激素阻断。随着临床研究的深入推进，一代雄激素拮抗剂的局限性也逐渐暴露在了临床视野中，恩扎卢胺、阿比特龙等新型内分泌药物则应运而生。
何卫阳教授表示，前列腺癌治疗药物的发展旅程是条奋斗不息、努力不懈的探索之路，临床工作者们秉承前志，继续开拓前列腺癌生命前景，为患者谋最大福祉。
自知者英，自胜者雄——向去势抵抗与耐药发起冲锋
初诊前列腺癌患者在早期对激素治疗是比较敏感的，使用内分泌治疗可以有效抑制肿瘤进展，但患者往往在１～２年后发生去势抵抗，病情发生进展，即患者常说的“耐药”，疾病进入去势抵抗性前列腺癌（CRPC）阶段。针对耐药的发生机制，何卫阳教授指出，前列腺癌细胞中存在雄激素调控的反馈机制，可驱使AR过表达——即当雄激素处于较低水平时，AR信号亦可得到增强并激活，雄激素结合到AR 第２个内含子的增强子上, 从而增加AR 的表达及其他相关蛋白 (如AKR1C3、HSD17B6 等) 的表达, 使得前列腺癌细胞继续增殖。除了AR过表达，何卫阳教授表示，前列腺癌患者耐药机制可能还与AR突变、AR的剪接变异体、AR缺失以及特定信号通路突变等有关。
几乎所有的晚期前列腺癌患者接受内分泌治疗后都会发展为CRPC，在过去药物发展还不甚完备的时代，疾病进展至这一阶段的前列腺癌患者常常无法继续得到有效的治疗，何卫阳教授表示这是十分遗憾却真实存在过的状况。例如一代抗雄药物比卡鲁胺，在与AR结合的同时，会诱导野生型雄激素受体表达，反而促进细胞核内雄激素蛋白水平的升高，导致比卡鲁胺由拮抗剂变为了激动剂，为患者带来更大的疾病进展威胁。
不同于直接与AR结合的第一代抗雄药物，阿比特龙、恩扎卢胺等二代新型内分泌治疗药物通过阻断雄激素发挥作用的一些关键的靶点，再次为前列腺癌临床领域开拓出了新的天地。恩扎卢胺对于AR的亲和力是比卡鲁胺的5-8倍，这类新型雄激素抑制剂使CRPC阶段的前列腺癌患者得到了更高的生存获益，显著改善患者生活质量与预后。对这一医疗进步，何卫阳教授感慨万分，并表示未来科技的发展可能会再次超出人们的想象，为临床医疗事业带来更大的惊喜。
制胜克敌，迎难而上——与前列腺癌耐药问题的最新鏖战
从简单的手术去势、药物去势，到第一代抗雄药物，再到新型内分泌治疗药物；从激素治疗、化疗，到内分泌治疗、精准治疗、免疫治疗，随着医疗技术的进步与临床研究全球化的进程，前列腺癌领域可用的治疗手段推陈出新，越来越丰富。而随着新型内分泌药物治疗越来越广泛，前列腺癌患者耐药也无可避免，针对这一难题，何卫阳教授为我们介绍了当下临床工作中的主要的应对策略。
● 序贯治疗：目前临床推荐mCRPC患者一线使用恩扎卢胺、阿比特龙等新型内分泌治疗药物进行治疗，当疾病进展后可换用另一种药物序贯治疗。如PREMISE研究中，经治化疗和/或经治阿比特龙治疗的患者，接受恩扎卢胺治疗依然可获益。
● 联合治疗：今年CSCO发布的第三版前列腺癌诊疗指南强调了“联合治疗增效，组合优于序贯”的原则，昭示着三联疗法时代的来临。PRESIDE研究显示，mCRPC患者接受恩扎卢胺+ADT治疗出现进展后，可在维持恩扎卢胺治疗基础上联合化疗，相较于单独使用化疗，疾病进展或死亡风险降低28%。
除此之外，何卫阳教授还介绍了免疫治疗与核素治疗在前列腺癌临床中的应用，镭-223、Lu177-PSMA-617等可以明显改善重症患者的生活质量，缓解患者疼痛；而基于基因检测和MDT的个性化精准治疗方案的制定同样有助于提高患者生存获益。
来日方长，前程万里——前列腺癌患者未来可期
新型内分泌治疗药物刚刚问世时，其价格之高昂，常令心怀希望的前列腺癌患者望而却步。值得庆幸的是，在国家惠民政策的帮扶下，很多新型的内分泌治疗药物已经纳入了医保，而且国产新药也在快速发展，大大减轻了患者的经济压力。何卫阳教授表示，从药物经济学方面进行考量，患者使用二代新型内分泌治疗药物与使用第一代抗雄药物并无显著差异，越来越多的患者可以接受更安全更高效的治疗，这值得所有人庆贺欢欣。
对于未来临床工作的方向，何卫阳教授指出，前列腺癌精准诊疗领域尚待突破，精准治疗的前提是精准的前列腺癌分层，基于单细胞测序、基因检测等手段的进步是前列腺癌临床诊疗的一大诉求。这一目标的实现需要多学科团队的共同努力去推进，相信在不久的将来，前列腺癌病人的治疗效果一定会越来越好。
专家心语
何卫阳教授表示，前列腺癌药物发展日新月异，医疗手段的进步为患者带来更大生存获益的同时，也鞭策着临床医生不断锤炼自身专业能力。相信随着研究工作的推进，前列腺癌临床诊疗领域必将再创佳绩。
特别鸣谢：北京安斯泰来医药有限公司
编辑：魏蒙
审核：冰鑫
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