【Cancer cell】乳腺癌的第三代分子分型：有望提升临床应答率

最新一期的cancer cell杂志，以“Response-based molecular subtyping—emergence of the third generation of breast cancer subtypes”为题，报道了乳腺癌的第三代分子分型，对乳腺癌尤其是三阴性乳腺癌的治疗具有重要意义。

在精确医疗的今天，对于乳腺癌这样的高发肿瘤，最主要的挑战是如何以最佳的方法确定肿瘤的亚型。下一代乳腺癌分型必须反映个性化药物和靶向治疗的动态。在本期cancer cell杂志上，Wolf等描述了一个综合数据集，总结了I-SPY2临床试验项目的转化结果。I-SPY2计划：

• I-SPY2计划自2010年开始运行，是迄今为止运行时间最长的平台试验(https://www./results/past-agents)； 
• I-SPY2的一般概念（Pusztai et al.，2021）是使用新辅助试验平台和贝叶斯统计模型来评估有希望的治疗药物，该模型评估试验运行期间每个药物的治疗成功概率；
• 每当发现药物不能成功时，相应的试验臂就会停止；
• 那些显示出良好疗效的药物将从I-SPY计划中删除，以便在具体临床试验中进一步验证；
• 新的药物可以随时进入I-SPY计划，总共有20多个药物已经或正在进行评估。

在经典的组化病理学时代，主要的诊断任务是根据组织学分级确定肿瘤形态类型并预测预后。

基于免疫组织化学的第一代乳腺癌分类随着内分泌疗法和抗HER2疗法一起出现。一些机构还加入了Ki-67染色，以识别不需要化疗的低增殖性肿瘤。目前，基于免疫组织化学的分类仍然是全球乳腺癌治疗的主要诊断指南。

第一代亚型可以用于选择主要的治疗方案；而第二代乳腺癌亚型侧重于该疾病的生物学模型，从而产生了乳腺癌固有亚型的概念（luminal，HER2富集，基底样/三阴性；见图1）。这一概念可用于指导治疗，并将临床试验活动重点关注特定乳腺癌亚型的分子特征上。

Wolf等提出了第三代乳腺癌亚型概念。除了基本的生物学表型外，新的反应预测亚型（response-predictive subtypes，RPS）还侧重于不同的治疗方法上。这在不久的将来将是极其重要的，因为即使对于长期以来治疗选择非常有限的三阴性肿瘤，我们现在也使用免疫治疗和PARP抑制剂治疗以及ADC药有很有希望的方法进行治疗。在未来的临床实践中，选择最有希望的方法将是乳腺癌治疗的一个中心挑战，迫切需要这种选择的诊断工具。

图1，乳腺癌的三代分子分型

• （A） 作为第一步，进行组织形态学评估以诊断恶性乳腺肿瘤，包括肿瘤类型、分级和免疫细胞浸润。
• （B） 第一代分子亚型包括评估雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、HER2以及增殖标记Ki-67。这些标记物在肿瘤组织中通过免疫组织化学进行评估，并与一般治疗策略相关。
• （C） 第二代乳腺癌亚型包括检测固有亚型作为乳腺癌的精细生物学模型，以及开发基因表达特征以识别预后良好的肿瘤。第二代分子亚型分析转向了肿瘤组织中的mRNA分析，其优点是可以生成大量基因的定量表达数据。
• （D）第三代分子亚型使用来自免疫组织化学和固有亚型的亚型信息，但它增加了对特定治疗反应的重要信息，包括免疫治疗以及针对DNA修复缺陷肿瘤细胞的治疗。这种组合产生了反应预测特征，可用于预测治疗反应。

I-SPY2计划的临床试验概念为评估多种不同治疗药物的联合反应特征提供了最佳设置。作为一种基本方法，Wolf等人在ISPY队列中使用了先前生物标志物研究中的27个预定义特征。他们评估了I-SPY2试验10个组（9个实验组和对照组）共990个肿瘤样本，按ER状态和HER2状态分层。

下一代分子亚型的第一个版本由五个反应预测亚型的最小集合RPS-5集合组成，该集合将所有不同I-SPY2臂的预测特征组合成一个分类方案（图1）。RPS-5由五个亚型组成，一方面选择包括最重要的治疗策略，另一方面尽量减少亚型的数量。这些亚型由基因表达特征（即对免疫治疗[免疫 ]和DNA修复缺陷[DRD ]的反应）和基于Mammaprint基因表达测试的蓝图（BP）分析得出的内在亚型信息的组合来定义。

这五种亚型是：

• (1) HER2−/Immune−/DRD−(29% of tumors)；

• (2) HER2−/Immune−/DRD (8%)；

• (3)HER2−/Immune (38%)；

• (4) HER2 /BP HER2 or Basal (19%)；

• (5) HER2 /BP Luminal (6%)。

对于每种亚型，都有一种从I-SPY2计划中选择的具有最佳病理完全应答（pCR）率的明确治疗方法，例如pembrolizumab治疗HER2−/HER2的免疫 （79%pCR率）和veliparib/卡铂−/有免疫力−/DRD （60%pCR）。在一项实验中，如果为每个RPS-5亚群选择最佳治疗，则所有亚型和治疗的总pCR率可以增加到58%。在I-SPY2的标准护理对照组中观察到的pCR率为19%，在所有九个实验组中观察到的pCR率（无基于反应的分子亚型）为35%。显然，这种优化不会反映临床实践中的实际结果，但它显示了将靶向治疗与基于反应的分子亚型相结合以提高反应率的潜力。

在这项首次概念验证研究中，使用不同的基因组合来定义不同内在亚型中的免疫 表型。然而，应注意的是，在引入临床常规之前，需要进行额外的标准化，包括分析验证。此外，由于与pCR率特别低的对照组相比，I-SPY2试验的具体设计可能会导致对pCR改善的高估。因此，这里描述的实验亚型还没有完全准备好纳入临床实践，但它提供了一个概念证明，生物标记物驱动的治疗优化是可行的。在I-SPY网络中，下一步是将RPS集成到即将推出的I-SPY2.2试用版中。

RPS的概念为乳腺癌的进一步个体化治疗提供了很好的机会，但也存在重要的挑战。为了快速评估治疗和预测特征，新辅助治疗的设置是最佳的，但应该注意的是，pCR到新辅助治疗并不一定与所有亚组的生存结果改善相关。

将RPS纳入临床实践的一个挑战是，它需要不断适应新兴的治疗药物。每当测试一类新药物时，RPS组必须根据所有亚型中不断变化的pCR水平进行调整，以提供优化的反应预测。作为概念证明，RPS可以成为选择最重要疗法的重要工具，尤其是免疫疗法和PARP抑制剂疗法，并为每种疗法选择最佳患者队列。

此外，新概念将有助于将研究活动重点放在缺乏治疗选择的患者亚组。在第二代亚型中，三阴性肿瘤定义为ER、PR和HER2阴性。对于RPS-5，很明显HER2−/有免疫力−/DRD− （占肿瘤的29%）是最关键的亚型，pCR率仅为20%。这将有助于指导这一关键亚型的研究活动，该亚型可能成为新的“三阴性”乳腺癌。

Abbreviations: TNBC, triple-negative breast cancer; DRD, DNA repair deficiency; ER, estrogen receptor; PR, progesterone receptor; HER2, human epidermal growth factor receptor 2; RPS, response predictive subtype; BP, blueprint gene expression assay; BC, breast cancer; lumA, luminal A breast cancer subtype; lumB, luminal B breast cancer subtype

https:///10.1016/j.ccell.2022.05.012