【学术前沿】TIR、未来胰岛素、胰岛素新装置——糖尿病和胰岛素治疗领域新进展

尚振奇 2022-08-19 发布于吉林

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【前情提要】

关键信息

● TIR与公认的血糖控制金标准HbA_1c之间存在许多异同，二者存在线性负相关关系，但这种线性关系受血糖变异性影响；

● TIR与TAR关系密切，而与TBR无明显相关性，因此TIR单独不足以反映低血糖风险；

● 未来新型胰岛素制剂的方向主要为胰岛素周制剂、口服胰岛素以及葡萄糖反应性胰岛素；

● 胰岛素周制剂Icodec的III期临床研究正在进行中，有望成为最早获批上市的胰岛素周制剂；

● 智能胰岛素笔、连续血糖监测技术以及自动胰岛素输注装置的应用有助于提高患者胰岛素治疗依从性，实现糖尿病数字化管理。

一、TIR是血糖管理的金标准吗？

早在2009年，就有关于“血糖均值目标范围内时间”相关研究的发表，在2017年的ATTD大会中发表的《持续葡萄糖监测临床应用专家共识》中推荐TIR用于临床试验血糖控制关键指标之一，而在2019年的ATTD大会上，正式形成了共识文件《TIR国际共识》，同年，DCCT研究的后续研究证实了TIR与糖尿病微血管并发症密切相关^1-4。自2019年TIR这一概念的正式提出之后，多项研究均证明，TIR与糖尿病视网膜病变、微量蛋白尿、糖尿病周围神经病变、颈动脉内中膜厚度，糖尿病下肢动脉病变、全因死亡风险以及CVD相关死亡风险等密切相关^5-8。近些年来，TIR及其衍生指标TAR与TBR越来越多的被应用于临床研究中作为主要结局指标，说明TIR的重要性得到进一步肯定。

目前临床中公认的血糖控制金标准为HbA_1c，TIR与HbA_1c之间存在许多差别之处（表1）⁹。TIR与HbA1c之间呈现线性负相关的关系，即TIR每增加5%，HbA_1c下降0.4%，这种下降是具有显著临床获益的。而这种线性负相关关系会受到血糖变异性的影响，即在高血糖时，TIR随着血糖变异性增大而增大，血糖正常时TIR随着变异性增大而减小。在相同的HbA_1c水平下，血糖变异性不同，TIR会呈现不同的水平（图1）¹⁰。

表1：TIR与HbA_1c的差别

图1：TIR与HbA_1c之间的线性关系受血糖变异性影响

一项研究探索了血糖变异性对TIR与HbA_1c之间线性关系的影响，将数据按照不同的血糖变异系数（CV）进行分组分析，结果显示，血糖变异性显著影响二者关系，在同一平均血糖的水平之下，不同的血糖变异性会导致TIR不同。左图以CV 36%作为切点，高血糖时CV越大，TIR越高；血糖较低时，CV越大，TIR越低；右图根据CV四分位分组之后，平均血糖较高时，随着CV增大，TIR逐渐增大，同时以增加明显高血糖作为代价，当平均血糖达标时，CV增大，TIR则降低。

理论上来讲，单独的TIR是一个不完整的数据，TIR、TAR与TBR三者之和应该为100%。如果三位患者的TIR均为80%，是否可以说这三位患者的血糖控制情况相似呢？答案是否定的，因为他们可能会有完全不同的TAR和TBR，他们的高血糖暴露与低血糖暴露风险完全不同，因此，正确理解TIR的意义至关重要。研究显示，TIR与TAR强相关，而与TBR无明显的相关性，即TIR达标可以反映患者高血糖风险较低，但并不能预测患者低血糖风险降低¹¹。这提示我们，在临床应用中，对于低血糖风险较高的人群，TIR要与TBR相结合进行分析。正是因为如此，Natalie Bellini教授提出了推荐使用DATAA模型来解读患者的CGM结果，首先关注低血糖（TBR），之后再对TIR进行分析（图2）¹²。

图2：DATAA模型

在2019年发表的《TIR国际共识》中，针对不同患者人群提出了不同的TIR控制目标，在此次ADA年会上，Irl B. Hirsh教授提出了一个问题，Is it good for most, or good for all？TIR真的可以全面真实地反映所有个体的血糖控制质量吗？如前所述，单独的TIR不能很好地反映患者的低血糖暴露情况，因此，Hirsh教授也向我们推荐了一个新的个体化血糖评价指标——血糖风险指数（GRI，glycemic risk index）。GRI是将患者的低血糖以及高血糖所占百分比按照不同权重进行叠加，得到一个综合指数，可以同时反映血糖控制中的低血糖和高血糖部分，GRI越低，反映血糖控制越好，低血糖和高血糖风险越小（图3）¹³。需要注意的是，GRI目前不适用于预期寿命较短的老年人、儿童以及孕妇。

图3：GRI分布示意图

综上所述，TIR自概念提出以来，受到越来越多的重视，TIR更好地反映短期血糖控制情况，并且与血糖波动密切相关，由于其仍具有一些局限性，所以目前就下定论它可作为血糖控制的金标准或许为时尚早。

二、为什么我们需要新型胰岛素制剂？

众所周知，目前的胰岛素制剂需要每日给药，并且只能通过注射使用，无法完全避免低血糖的发生，这些均是限制患者接受胰岛素治疗的局限因素；如果在不久的将来，新型胰岛素制剂可以大大减少注射次数，或者不再需要注射，可以像片剂一样口服给药，并且可以避免低血糖，这将使胰岛素的使用便利性和依从性大大提高，这也是我们对未来新型胰岛素制剂充满期待的原因。

针对目前临床中未被满足的需求，未来胰岛素的研发方向主要包括胰岛素周制剂、口服胰岛素以及葡萄糖反应性胰岛素，也称为智能胰岛素。根据研究进度的不同，最先到来的必将是胰岛素周制剂。

对于基础胰岛素，从最早的NPH，到胰岛素类似物，再到胰岛素周制剂，延长半衰期一直是其最主要研发方向。目前有多家公司致力于胰岛素周制剂的研发，纵观这些公司的研发策略，主要集中在脂肪酸酰化、Fc融合蛋白以及聚乙二醇化和微球注射三个方面¹⁴。脂肪酸酰化技术的代表是目前已在III期临床研究中的胰岛素周制剂Icodec。Icodec胰岛素在人胰岛素分子基础上进行了三个氨基酸替换，并且去掉B链末端苏氨酸，通过一个连接子，在B29位上连接了一个20碳脂肪酸侧链。通过这些改造，提高Icodec胰岛素的分子稳定性，减少酶降解，降低受体介导的清除，并且可以与白蛋白强力结合，在循环中形成白蛋白储库，从而延长半衰期（图4）¹⁵。在早期的PK/PD研究中显示Icodec胰岛素的半衰期长达196小时，中位达峰时间为16小时，并且总降糖效应在一周7天之内分布十分平均，也反映了其日间变异性小的特点¹⁶。

图4：Icodec胰岛素分子结构示意图

Icodec胰岛素的II期临床研究证明了与每日一次基础胰岛素相比的疗效与安全性，优化了滴定方案；III期临床研究ONWARDS项目正在进行中，6项III期临床研究将在不同患者人群中评估Icodec胰岛素的长期疗效与安全性，并且会将患者报告的结局以及真实世界影响因素纳入其中。在本次ADA年会上也展示了Icodec胰岛素三项III期临床研究，结果显示，无论在T1DM还是T2DM患者中，相较于每日一次注射的基础胰岛素，Icodec胰岛素具有良好的疗效及安全性。

同时，本次ADA年会还公布了两项关于Icodec胰岛素的研究，其中一项研究旨在探索Icodec胰岛素过量给药后的低血糖发生风险与机体反应，给予两倍或三倍的Icodec胰岛素或甘精胰岛素U100，进行低血糖诱导，并测量低血糖症状评分以及机体的反向调节激素。结果显示，相较于过量的甘精胰岛素，两倍或三倍的Icodec胰岛素未额外增加T2DM患者的低血糖风险。并且在低血糖发作期间，两组低血糖症状相似，胰高血糖素和生长激素的反应相似，但Icodec胰岛素组的肾上腺素、去甲肾上腺素以及皮质醇反应更高，这也说明，Icodec胰岛素作为周制剂，即使发生低血糖也不会存在更难恢复的情况¹⁷。另一项研究显示，Icodec胰岛素无论是在大腿、腹部或上臂进行皮下注射，药物暴露量和降糖作用是相似的，说明Icodec胰岛素的疗效不受注射部位的影响¹⁸。

对于口服胰岛素，目前主要有通过增强药物通透率、对药物进行修饰以及采用机械运输等几种策略来克服口服给药的障碍，其中ORMD-0801作为一种口服重组人胰岛素肠溶胶囊制剂，已完成III期临床研究的患者入组工作（图5）¹⁹。

图5：ORMD-0801口服胰岛素胶囊示意图

葡萄糖反应性胰岛素（GRI，glucose-responsive insulin）可以根据血糖水平调节胰岛素的释放和作用，从而达到降低低血糖发生率，使血糖控制更平稳，提高患者生活质量的目的。目前葡萄糖反应性胰岛素主要有几种实现途径：第一种是我们最熟悉的机械系统，将CGM与胰岛素泵进行耦合形成闭环系统；第二种是基于聚合物连接的GRI系统，是将胰岛素包裹或连接在葡萄糖敏感性基质上，例如与苯硼酸连接的胰岛素；第三种则是新型的仿生GRI系统，例如将胰岛素与GLUT1的拮抗剂连接，当血糖升高时，葡萄糖竞争结合在GLUT1上，胰岛素随着拮抗剂释放调节血糖；第四种是单分子的GRI系统，目前仍在临床前研究阶段，是在胰岛素分子的A链和B链之间插入一个果糖应答型“开关”，在高单糖环境时“开关”打开使胰岛素与受体结合发挥作用，这一作用还需要在多糖环境进行验证²⁰。

综上所述，未来新型胰岛素制剂的研发会通过减少注射次数、消除注射恐惧、提高治疗安全性等方面提高患者血糖控制质量，降低治疗惰性，提高患者治疗依从性，无疑会为患者带来更多获益。

三

、

如何实现糖尿病数字化管理？

疾病的数字化管理是新时代下医疗领域发展的必然方向，在今年的ADA年会中，几位专家就糖尿病数字化管理的新策略进行了探讨。

智能胰岛素笔是具有记忆及显示功能，可以与多种移动设备、CGM进行连接的胰岛素注射装置，未来随着技术的发展，可能还会引进人工智能技术，使智能胰岛素笔具有整合运动、饮食及血糖数据并分析的功能，从而计算餐时胰岛素的剂量²¹。诺和笔^®6是即将在中国商业上市的首款智能胰岛素笔，一项观察性研究表明，诺和笔^®6应用于使用基础-餐时胰岛素治疗方案及CGM监测的T1DM患者时，可显著改善患者的TIR、TAR以及TBR_＜3.0mmol/L，同时患者餐时胰岛素的遗漏注射率显著下降²²。未来，诺和笔^®6将为糖尿病患者的血糖管理提供更精准的信息，在医患之间建立沟通的桥梁（图6）。

图6：诺和笔^®6为患者建立血糖管理的沟通桥梁

糖尿病的数字化管理也离不开CGM系统与自动胰岛素输注装置。相较于传统的指尖血糖监测，CGM可以提供更全面的血糖信息，既往CGM应用于每日多次胰岛素注射患者中的获益较为明确，最新研究显示，CGM应用于使用基础胰岛素治疗的T2DM患者中也可显著改善患者的血糖控制²³。而自动胰岛素输注装置应用于T2DM患者时，可显著改善患者血糖并且不增加低血糖风险、胰岛素剂量以及体重²⁴。

总结

糖尿病和胰岛素治疗领域的学术进展作为ADA年会的重头戏，今年也为我们带来了一场精彩的学术盛宴。毫无疑问，糖尿病以及胰岛素治疗领域的新指标、新制剂以及新技术将会极大的改善糖尿病患者的血糖控制情况，提高胰岛素治疗的疗效及安全性，改善患者生活质量，为众多糖尿病患者带来新的希望。

注：文中提到的Icodec胰岛素、ORMD-0801等新型胰岛素制剂，尚未获批上市。