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2型糖尿病(type2 diabetes mellitus , T2DM)，是一种慢性代谢疾病，随着物质生活水平的不断提高，目前2型糖尿病已成为严重威胁人类健康的慢性疾病。根据统计，2011年全球糖尿病患者人数已达3.7亿，估计到2030年，全球将有近5.5亿糖尿病患者。有研究表明T2DM会导致大脑结构和功能发生变化，并增加神经系统疾病合并症的风险。阿尔茨海默病(AD)是最常见的神经退行性疾病，与T2DM 密切相关，与健康人相比，T2DM患者发生AD的风险显著增加。T2DM还与另一种常见的神经退行性疾病帕金森病(PD)有关。流行病学研究表明，T2DM患者发生PD的风险更高，PD症状进展更快。  PD典型的临床特征是运动障碍，包括姿势不稳、静息震颤和运动迟缓。同时随着时间的推移会逐渐出现认知功能下降，最终可能会导致帕金森痴呆（PDD）。目前认为PD是一种环境因素和遗传因素共同作用的疾病，其典型的病理学改变是黑质致密部多巴胺能神经元的优先丢失。关于PD的具体致病机制目前仍未完全阐明，现有研究认为胰岛素抵抗、线粒体功能障碍、氧化应激、自噬、晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products，AGEs)和炎症等参与了PD的发生发展。有趣的是，上述致病机制同样在T2DM的发生发展中扮演重要角色，其中胰岛素抵抗是“串联”这些致病机制的中心枢纽。  现将目前发现的T2DM与PD之间的联系阐述如下：帕金森症与高血糖：葡萄糖几乎是脑组织的唯一能量来源，在高血糖的条件下，细胞可以发生一系列反应，高血糖可引起神经系统的损害，主要机制有：氧化应激反应、蛋白质的非酶糖化、多元醇通路激活、二酯酰甘油-蛋白激酶C(PKC)信号传导途径激活。彭磊等研究发现，使SH-SY 5Y模型细胞（一种帕金森症细胞模型）长期处于高糖状态下，细胞中的多巴胺储量会下降，而丙酮醛浓度明显升高，丙酮醛是糖酵解中一个重要的代谢产物，在高糖状态下，细胞糖酵解代谢旺盛，丙酮醛的产量进一步增加，丙酮醛与多巴胺反应生成1-乙酰基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉(ADTIQ)，其化学结构与外源性神经毒素MPTP非常相似，通常被认为是一种神经毒素，可对脑细胞产生损害。由此可见，高血糖可以通过影响脑细胞功能，损害神经系统，加快PD发生的步伐。  帕金森病与胰岛素抵抗：越来越多的研究证据支持PD伴随胰岛素抵抗。目前多项研究已证实胰岛素具有神经保护作用。研究发现血清IGF-1低水平的PD患者呈现较差的执行能力和言语记忆能力。大脑(尤其是下丘脑、大脑皮层和海马)的IR水平随着年龄增长而逐渐下降。而这种与年龄相关的生理性胰岛素信号衰减效应似乎在PD中得以放大。与年龄匹配的对照组相比，PD患者黑质致密部的胰岛素受体底物，AKT水平明显下降，GSK-3B表达上调，且伴随胰岛素抵抗增加。由此可见，胰岛素抵抗在PD整个过程中发挥着不可忽视的作用。  帕金森病与炎症：既往研究已证实T2DM本身是一种慢性低度炎症状态。同样，炎症也是PD发生发展的不可或缺的重要因素。研究发现与对照组相比，PD患者具有更高比例的促炎因子(如肿瘤坏死因子-α 、白细胞介素6、白细胞介素10等)，且后者可能影响认知。小胶质细胞是介导PD神经炎症的关键。正电子发射断层扫描显示PD患者小胶质细胞活化增加。胰岛素信号通路PI3K/AKT的激活通过抑制小胶质细胞活化，减少细胞凋亡和神经炎症等作用发挥神经保护作用。  胰岛素抵抗与PD高度相关，遂研究人员用降糖药物改善胰岛素抵抗并观察其对于PD的好转是否有积极的作用。在一项临床研究中，与单独使用磺脲类药物相比，二甲双胍联合磺脲类药物可降低PD的发生率。另一项临床研究显示：GLP-1受体激动剂艾塞那肽可使PD患者的AKT磷酸化水平和mTOR(mTORC1/2)水平升高，从而改善自噬，并改善患者临床症状。在一些动物实验中显示二甲双胍在PD动物模型中显示出良好的神经保护作用：在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)诱导的PD 小鼠中，长期二甲双胍治疗显着改善了运动和肌肉活动。在脂多糖 (LPS)诱导的PD大鼠模型中，二甲双胍可以抑制小胶质细胞的活化和炎性细胞因子的表达。在氟哌啶醇诱导的 PD模型中，二甲双胍可显著减轻记忆缺陷、氧化应激和脂质过氧化。 神经系统疾病是全球第二大死亡原因。目前的治疗策略在治疗这些疾病方面并不十分成功：大多数中枢神经系统 (CNS)药物的组合针对的是症状而非病因，目前缺乏安全有效的药物，并且针对神经系统疾病的临床药物开发相对困难。而糖尿病药物，包括二甲双胍，可能是治疗神经系统疾病的潜在药物，为其治疗提供了新思路。 |
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